WNT4

WNT4 es una proteína secretada que en humanos es codificada por el gen wnt4, localizado en el cromosoma 1. Promueve el desarrollo sexual femenino y reprime el masculino. La pérdida de su función puede tener consecuencias graves y conducir a la inversión sexual (hembra a macho).

La familia de genes Wnt consiste en genes estructuralmente relacionados que codifican para proteínas de señal que son secretadas. Estas proteínas están involucradas tanto en la oncogénesis como en muchos procesos de desarrollo, incluida la regulación del Destino celular y la embriogénesis. WNT4 está involucrado en una serie de procesos de embarazo como un objetivo aguas abajo de BMP2. Por ejemplo, regula la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células del estroma endometrial. Todos estos procesos son necesarios para el desarrollo embrionario. La ablación en ratones hembra causa subfertilidad, con defectos de implantación y decidualización. Por ejemplo, hay una disminución en la capacidad de responder a la señalización de progesterona. Además, la diferenciación uterina postnatal se caracteriza por una reducción en el número de glándulas y la estratificación de la luz epitelial. Las gónadas surgen del engrosamiento del epitelio celomático, que al principio aparece como varias capas de células. Más tarde, estas células conducen a la determinación del sexo, convirtiéndose en hombre o mujer en circunstancias normales. Sin embargo, independientemente del género, WNT4 es necesario para la proliferación celular. Algunos experimentos con gónadas de ratón detectaron WNT4 once días después de la fertilización. La falta del gen en ratones XY conduce a un retraso en la diferenciación de las células testiculares de Sertoli. Además, hay un retraso en la formación de cuerdas sexuales. Estos problemas generalmente se compensan al nacer. WNT4 también interactúa con RSPO1 en las primeras etapas de desarrollo. Si ambos genes son deficientes en ratones XY, el resultado es una menor expresión de SRY y genes aguas abajo. Además, la expresión de SOX9 se reduce y se producen defectos de vascularización (provocan hipoplasia testicular). Sin embargo, la inversión sexual de hombre a mujer no ocurre porque las células testiculares de Leydig no están alteradas, es decir, continúan siendo células esteroidogénicas. Wnt4 es necesario para el desarrollo sexual femenino. Después de la secreción se une a los receptores encrespados, activando una serie de vías moleculares. Un ejemplo importante es la estabilización de β-catenina, que aumenta la expresión de genes diana: como Tafis 105, una subunidad de la proteína de unión TATA para la ARN polimerasa en las células foliculares ováricas. Sin ella, los ratones hembra tienen ovarios pequeños con folículos inmaduros. Además, la producción de SOX9 está bloqueada. En los seres humanos, WNT4 también suprime la actividad de 5-α reductasa, que convierte la testosterona en dihidrotestosterona, y por lo tanto los genitales masculinos externos no se forman. Además, contribuye a la formación del conducto Muller, el precursor de los órganos reproductores femeninos. Para el desarrollo sexual masculino, se requiere la ausencia de WNT4. La señal FGF suprime WNT4, que actúa en una serie de procesos posteriores activados por SOX9. Si esta señal es deficiente en ratones XY, los genes femeninos no se suprimen. Sin FGF2, hay una reversión sexual parcial. Sin FGF9, hay una reversión sexual completa. De cualquier manera sobreviven, incluso si implica una eliminación wnt4. En estos mutantes dobles, las células somáticas son normales. WNT4 es esencial para la nefrogénesis. Regula la inducción del túbulo renal y la transformación de tejido mesenquimal a tejido epitelial en la región cortical. También afecta el destino del estroma medular durante el desarrollo. Sin wnt4 se reduce la actina α del músculo liso. Este evento causa un déficit de pericitos (células del tejido conectivo) alrededor de los vasos, lo que conduce a un defecto en su desarrollo normal. Wnt4 probablemente funciona activando BMP4, un diferenciador de músculo liso. Wnt4 contribuye a la formación de la unión neuromuscular en vertebrados. La expresión génica es alta mientras se crean los primeros contactos sinápticos, y posteriormente está bajo regulación. Además, la pérdida de función causa una disminución del 35% en el número de receptores de acetilcolina. Sin embargo, la expresión over causa un aumento. Estos eventos alteran la composición del tipo de fibra con la producción de fibras más lentas. Finalmente, el almizcle es el receptor wnt4 activado por la fosforilación de tirosina. Contiene un dominio CRD similar a los receptores encrespados.

Se conocen varias mutaciones debido a la pérdida de la función de WNT4. Un ejemplo es un heterocigoto con transición de C A T en un codón del gen exón 2. Esto provoca una sustitución de arginina a cisteína en la posición 83, que generalmente se conserva. Por lo tanto, se forman puentes de disulfuro que conducen a la deformación incorrecta de la proteína, lo que resulta en la pérdida de función. EN HUMANOS XX, WNT4 ya no es capaz de estabilizar la β - catenina. Además, las enzimas estereoidogénicas como CYP17A1 y HSD3B2 no se suprimen, y hay un aumento en la producción de testosterona. También ni siquiera tiene la formación del útero. Sin embargo, no hay otras anomalías en el conducto de Müller. Por lo tanto, este trastorno se distingue del síndrome clásico de Mayer - Rokitansky - Kuster - Hauser. Una interrupción de la síntesis de WNT4 en un individuo XX conduce al síndrome de Serkal. La mutación genética conduce a un homocigoto con transición de C A T en la posición 341 del ADNc. Esto conduce a una sustitución de la alanina 114 en una valina, posición altamente conservada en todos los organismos, incluyendo el pez cebra y Drosophila. El resultado es la pérdida de la función, que afecta a la estabilidad del ARNm que por lo tanto conduce a una inversión sexual de una mujer a un hombre. En la versión atípica del síndrome de Mayer - Rokitansky - Kuster - Hauser en el individuo XX se ha planteado repetidamente la hipótesis de una asociación con mutaciones en el wnt4. En particular, una mutación genética estaría implicada que causa un reemplazo de una leucina en prolina en la posición del aminoácido 12, reduciendo los niveles intranucleares de β-catenina. Además, elimina la inhibición de enzimas esteroidogénicas como 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 17α-hidroxilasa. Los pacientes suelen tener hipoplasia uterina, que se asocia con síntomas biológicos de exceso de andrógenos. Además, las anomalías de Müller se encuentran a menudo. Las mujeres con agenesia completa o parcial del útero y la vagina, conocida como síndrome Mayer - Rokitanksy - Kuster - Hauser (MRKH), se dividen en dos grupos: típico (tipo I) y atípico (tipo II), este último se asocia con la presencia de otras anomalías congénitas. El MRKH ocurre en uno de cada 4. 500 nacimientos femeninos y a menudo no se identifica hasta que las mujeres afectadas presentan en la adolescencia tardía amenorrea primaria y desarrollo sexual secundario normal. Un tercer grupo que se superpone clínicamente con MRKH II presenta hipoplasia-aplasia Mulleriana; anomalías renales y síndrome de displasia somítica cervical (MURCS). En mujeres con MRKH tipo II (versión atípica) existen otras anomalías:.

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