Tofisopam

Tofisopam (Emandaxin, Grandaxin, Sériel) es un medicamento ansiolítico que pertenece a la clase de benzodiazepinas de corta duración, a las que se une químicamente, pero no farmacodinámicamente. A diferencia de otras benzodiazepinas, no tiene propiedades sedantes, hipnóticas, anticonvulsivas, anestésicas, amnésicas y relajantes musculares. De hecho, tiene una actividad psicoestimulante leve. Tampoco genera tolerancia, no presenta potencial de abuso y efectos secundarios de la suspensión. Está indicado para el tratamiento de fenómenos de ansiedad, como el trastorno de ataque de pánico y la ansiedad generalizada con somatización, pero no para el tratamiento de crisis agudas (debido a su latencia de acción); también está aprobado para la desintoxicación del alcohol. Los estudios en curso muestran eficacia en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia y el síndrome del intestino irritable. No se comercializa en Italia por razones comerciales, pero sin embargo es posible importarlo libremente del extranjero (de hecho, está aprobado en algunos países europeos).

Se utiliza como ansiolítico en el tratamiento de trastornos de ansiedad, especialmente aquellos asociados con trastornos somatoformos y en la desintoxicación del alcohol. El uso contra los síntomas de la esquizofrenia y el intestino irritable son aplicaciones fuera de etiqueta todavía en estudio. Un estudio reporta resultados positivos en el tratamiento del tinnitus. Como anxiolytic se utiliza en dosificaciones entre el magnesio 50-300 por día dividido hasta 3 administraciones diarias (debido a la semivida corta de la droga). El pico plasmático se alcanza en dos horas. El efecto terapéutico no es inmediato sino que se establece durante los primeros días de tratamiento por lo que no es útil en el tratamiento de la necesidad de episodios agudos sino en el manejo a largo plazo, también gracias al hecho de que no genera fenómenos de tolerancia. Se ha demostrado que el tratamiento prolongado con ISRS causa una activación de las enzimas PDE4 y se cree que esto contribuye a la disminución de la eficacia de estos medicamentos que ocurre con el tiempo. Por lo tanto, se ha propuesto la combinación de un fármaco inhibidor de la PDE4 como tofisopam como tratamiento adicional a un ISRS tanto para evitar la disminución de la eficacia antidepresiva como para un efecto terapéutico sinérgico.

Tofisopam es una 2, 3-benzodiazepina, a diferencia de las otras moléculas pertenecientes a esta clase farmacológica que son típicamente 1, 4 o 1, 5 benzodiazepinas. Esto explica sus propiedades farmacológicas únicas. La molécula está presente en dos formas enantioméricas (tiene un centro quiral). Ambos son psicoactivos, pero el isómero D está en estudio para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.

El mecanismo de acción del Tofisopam aún no ha sido bien dilucidado. A diferencia de otras benzodiazepinas, no se une a los receptores GABA, pero muestra afinidad por algunas isoformas de enzimas fosfodiesterasas, en particular la PDE2, PDE4, PDE10 (expresada ampliamente en el cuerpo estriado) donde actúa como inhibidor. La inhibición de estas enzimas altera el nivel de fosforilación de los segundos mensajeros (como el monofosfato cíclico de adenosina camp y el monofosfato cíclico de guanosina cGMP) que al activar varias quinasas conducen finalmente a un aumento en el nivel de fosforilación (y por lo tanto alteración de la actividad) de ciertas proteínas. Se cree que la actividad de inhibición de la Pde2 es responsable de los efectos de estimulación ansiolítica y cognitiva. El bloqueo de la actividad de la PDE4 ha demostrado tener acción antidepresiva y antipsicótica en algunos modelos experimentales. La inhibición de la PDE10 altera indirectamente la actividad del sistema dopaminérgico, disminuyendo la respuesta del receptor D2 y facilitando la del receptor D1 en las vías prefrontales. Esto explica su actividad ansiolítica y contra los síntomas de la esquizofrenia. Se ha demostrado que Tofisopam es un inhibidor de la enzima hepática CYP3A4, lo que puede dar lugar a interacciones con otros fármacos metabolizados por esta enzima, sin embargo, la relevancia clínica de este efecto aún no está clara.

Los efectos secundarios suelen ser leves y dependientes de la dosis, por lo que el ajuste de la dosis suele ser suficiente para limitarlos. Los más comunes pueden consistir en no tener condiciones sedantes en sí mismo puede mejorar los efectos de los anticonvulsivos y sedantes. No parece haber indicios de malformaciones y efectos teratogénicos en el feto.

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