Tirofibán

Tirofiban, comercializado como Aggrastat, es un fármaco antiagregante plaquetario que se administra por vía intravenosa, además de aspirina y heparina para reducir los eventos tempranos en el síndrome coronario agudo. Estructuralmente es un antagonista sintético del receptor gpiib/IIIa del no-péptido. Tirofiban está incluido en la lista elaborada por la Agencia Italiana del medicamento (Aifa) de medicamentos H, en la que se incluyen todos los medicamentos para uso exclusivo en hospitales.

Tirofiban se utiliza como un medicamento en cardiología en la prevención de complicaciones cardíacas. En particular, está indicado en casos de infarto de miocardio precoz en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q, ya que reduce el riesgo de complicaciones isquémicas. El tirofibán tiende a reducir las eventualidades negativas, como la mortalidad o el infarto de miocardio después de 2, 7 o 30 días y 6 meses de tratamiento. En las directrices propuestas por la Sociedad Europea de Cardiología, el tirofiban no está indicado como tratamiento de primera elección en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (infarto de miocardio con elevación del ST, IAMCEST) en los que existe una oclusión completa de la arteria coronaria, que son sometidos a una primera cirugía de angioplastia coronaria (intervención coronaria percutánea, ICP). Se recomienda una combinación de aspirina, un inhibidor del receptor P2Y12 (prasugrel o ticagrelor de primera elección) y un anticoagulante parenteral para pacientes en tales situaciones. Incluso en pacientes con infarto agudo de miocardio donde no hay infarto de miocardio con elevación del ST (IAMSEST) donde, a diferencia del IAMCEST, la oclusión de la arteria coronaria es parcial, el tirofibán es un fármaco de segunda elección porque se asocia con un mayor número de complicaciones relacionadas con el sangrado (no aumento significativo del sangrado intracraneal). Varios estudios que investigan la eficacia del tirofibán en pacientes con IAMCEST han encontrado que el uso temprano de inhibidores de gpiib/IIIa se asocia con una mejora en la perfusión miocárdica y una reducción en parámetros clínicos como la muerte o el shock cardiogénico. En particular, se ha observado que la administración previa a la ICP de un inhibidor de la gpiib / IIIa está relacionada con una marcada mejoría en la resolución del segmento St, un parámetro importante utilizado para indicar el tamaño del infarto (la ausencia o la resolución incompleta del segmento ST se asocia con un mayor tamaño del infarto). El medicamento debe administrarse en combinación con ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.

El tirofibán es un antagonista no peptídico del receptor plaquetario GPIIb/IIIA, una glicoproteína importante del receptor de superficie involucrada en la agregación plaquetaria. El tirofibán impide la Unión del receptor GPIIb/IIIa a su ligando endógeno, principalmente fibrinógeno, bloqueando así la agregación plaquetaria y la formación de coágulos. GPIIb / IIIa (también conocido como aIIbß3) es una glicoproteína de membrana que pertenece a la subfamilia β3 integrinas son capaces de unirse con propiedades adhesivas de una serie de proteína - ligando, tales como: fibrinógeno, fibronectina, factor de von Willebrand (vWF), y vitronectina. Común a todos los ligandos endógenos gpiib/IIIa es la presencia, dentro de su cadena de aminoácidos, de una secuencia particular de aminoácidos, arginina - glicina - aspartato (RGD), responsable de la interacción con el receptor. Estructuralmente es un heterodímero transmembrana que consta de dos subunidades: un α y un β. GPIIb / IIIa está presente en dos conformaciones: un estado de baja afinidad para el ligando, expresado por las plaquetas circulantes en ausencia de daño vascular; un estado de alta afinidad, que en cambio se expresa por las plaquetas activadas. La transición del Estado de baja afinidad al de alta afinidad se produce tras la activación plaquetaria, estimulada a su vez por moléculas como: ADP, trombina, tromboxano A2, colágeno o epinefrina. El GPIIb / IIIa juega un papel fundamental en la última fase de la agregación plaquetaria, ya que permite la formación de enlaces plaquetarios: una molécula de fibrinógeno actúa como enlace entre dos plaquetas a través de la unión a dos receptores gpiib/IIIA. Aunque el receptor gpiib / IIIa tiene varios ligandos endógenos, solo el fibrinógeno y el fvw son capaces de actuar como un puente entre las plaquetas adyacentes. Tirofiban es un derivado sintético, no péptido de L-tirosina, y comúnmente a los otros fibani, tiene una estructura de aniónico (el grupo carboxilato, - COO -) y catión (una amina protonata-NH 3+), separados por un espaciador; la distancia entre los centros de aniónico y catiónico es igual a la entre los mismos grupos de la secuencia tripeptidica RGD (Arg - Gly - Asp) en la desintegrina, y es crucial para el enlace receptor El tirofibán pertenece a la clase de agentes antitrombóticos llamados fibanos; estos compuestos están estructuralmente relacionados con la desintegrina, una sustancia de naturaleza peptídica aislada originalmente del veneno de serpiente. El tirofibán bloquea la Unión del fibrinógeno al GPIIb/IIIa reversiblemente; de hecho, el fármaco se disocia rápidamente del receptor. Tres antagonistas del receptor gpiib / IIIa están actualmente disponibles en el mercado: abciximab (un anticuerpo quimérico humano - ratón), eptifibatida (un heptapéptido cíclico) y tirofibán.

Debido a su baja biodisponibilidad oral, el tirofibán debe administrarse necesariamente por vía parenteral. El efecto farmacológico del tirofibán, es decir, la inhibición de la agregación plaquetaria, depende de la dosis y desaparece en las 3 horas siguientes al final de la perfusión. Experimentalmente se determinó que la concentración plasmática del fármaco requerida para lograr el efecto máximo varía de 10 a 50 µg / L. El CI 50, es decir, la concentración de fármaco que inhibe el 50% de la población receptora, de tirofibán es de 0,011 µmol/L (5. 45 µg/L); un valor muy pequeño que indica la alta afinidad del fármaco por el receptor gpiib / IIIa. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 30 L; Este valor indica que el fármaco se distribuye en plasma y fluidos extracelulares, donde se requiere su acción, y en parte pasa a través de las membranas celulares. El tirofibán se une parcialmente a las proteínas plasmáticas: el porcentaje de unión al fármaco es del 64%. La semivida de eliminación es 1-1.5 h; el aclaramiento plasmático (es decir, la cantidad de plasma purificado por el fármaco en la unidad de tiempo) es de 250 mL/min, mientras que el aclaramiento renal es del 39-69% del aclaramiento plasmático. El Tirofiban es excretado por el cuerpo casi sin cambios, lo que sugiere que el medicamento está sujeto a un metabolismo limitado. Las vías de excreción que más contribuyen a la eliminación del tirofibán son la renal (66%) y la biliar (23%). En pacientes con angina de pecho inestable hay una reducción en la tasa de eliminación del fármaco: el aclaramiento plasmático es de aproximadamente 200 mL/min, mientras que el aclaramiento renal es del 39% del plasma y la semivida es de aproximadamente 2 horas. En ensayos clínicos, los pacientes con función renal reducida mostraron una reducción en el aclaramiento plasmático de tirofibán que dependía del grado de deterioro del aclaramiento de creatinina. De hecho, se ha observado una reducción clínicamente relevante en el aclaramiento plasmático de tirofibán (más del 50%) en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min. En este caso, el medicamento se elimina por hemodiálisis.

El Tirofiban se utiliza exclusivamente en un entorno hospitalario y se administra solo por vía intravenosa. Antes de su uso debe diluirse con solución salina o solución de glucosa. Los regímenes de administración del medicamento son diferentes dependiendo del diagnóstico del paciente y la eventual ejecución de una angioplastia coronaria (ICP): la infusión del medicamento debe interrumpirse una vez que el paciente esté clínicamente estable y, en cualquier caso, la duración del tratamiento no debe exceder las 108 horas. La dosis de tirofiban administrada debe ajustarse de acuerdo con el peso del paciente siguiendo las tablas guía provistas con el medicamento. Para los pacientes de edad avanzada, no es necesario un ajuste de dosis del medicamento. En cambio, en situaciones de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) la dosis debe reducirse en un 50%, ya que en tales pacientes, el aclaramiento de tirofibán se reduce. No se dispone de datos sobre la seguridad y eficacia de la administración de tirofibán en niños. El tirofibán debe administrarse con heparina no fraccionada y tratamiento antiagregante plaquetario oral que incluya, entre otros, ácido acetilsalicílico (a menos que esté contraindicado). Simultáneamente con el inicio de la terapia con tirofibán, se administra un bolo intravenoso de 5000 unidades de heparina no fraccionada y luego aproximadamente 1000 unidades por hora, basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). La perfusión de tirofibán y heparina no fraccionada puede continuarse durante la coronariografía y debe mantenerse durante al menos 12 horas y no más de 24 horas después de la angioplastia/aterectomía. En algunos ensayos clínicos se han notificado episodios de sobredosis no intencionales en los que no se ha administrado la dosis adecuada. En estos casos, el sangrado generalmente se observa como un síntoma, que se manifiesta comúnmente a nivel de las membranas mucosas y en el sitio de la punción arterial para el cateterismo cardíaco. También se han notificado casos aislados de hemorragia intracraneal y retroperitoneal (es decir, en la región abdominal detrás del peritoneo).

Los antagonistas de los receptores Gpiib/IIIa se suelen utilizar en combinación con otros agentes antitrombóticos, lo que aumenta el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia deben monitorizarse regularmente durante el período de administración de tirofibán. La aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) es un agente antiplaquetario plaquetario que inhibe irreversiblemente la ciclioxigenasa 1 (COX - 1), la enzima clave para la síntesis de tromboxano A2 (TXA2) y, por lo tanto, la hemostasia. AAS se administra concomitantemente con tirofibán, por lo que hay una mayor inhibición de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de AAS solo. El efecto de la coadministración parece ser aditivo y no sinérgico. También se ha demostrado que la administración oral de 325 mg de AAS no afecta la concentración plasmática de tirofibán durante su administración por infusión (0. 15 µg / kg / min durante 4 horas) y ni siquiera durante las siguientes 6 horas. La heparina, también conocida como heparina no fraccionada, es un agente anticoagulante polisacárido de alto peso molecular. La combinación de tirofibán y heparina no fraccionada resulta en un tiempo de sangrado más largo que con heparina no fraccionada sola. La heparina no parece interferir con los efectos del tirofibán, ni promueve su eliminación. Sin embargo, con respecto a la administración concomitante de heparinas de bajo peso Molecular (HBPM), como la enoxaparina, todavía no se dispone de datos suficientes sobre los parámetros farmacocinéticos. En un estudio, se notificó que la combinación de enoxaparina y tirofibán no tenía ningún efecto sobre la concentración plasmática en estado estacionario o el aclaramiento plasmático de tirofibán. La administración concomitante de tirofibán y ticlopidina, un fármaco administrado por vía oral que bloquea específicamente la agregación plaquetaria inducida por ADP, no parece tener un efecto sobre el tiempo de sangrado. La combinación de tirofibán, heparina no fraccionada y AAS coadministrada con clopidogrel (un antiagregante plaquetario perteneciente a la familia de las tienopiridinas, igual que la ticlopidina) tampoco mostró una incidencia de sangrado diferente a la de tirofibán, heparina no fraccionada y AAS solos. Por otro lado, se observó un aumento del riesgo de hemorragia con el uso concomitante de tirofibán, heparina y warfarina (agente anticoagulante oral, inhibidor de la vitamina K epóxido reductasa VKOR). Con respecto a la terapia tromboembólica, todavía no hay suficiente información sobre el uso de tirofiban coadministrado, o menos de 48 horas antes, con medicamentos que incrementen significativamente el riesgo de hemorragia (como, por ejemplo, anticoagulantes orales, otros inhibidores parenterales de gpiib/IIIA O soluciones de dextrano). Por lo tanto, no se recomienda su uso en estas Condiciones. En PRISM (Plaquetary Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management), un estudio aleatorizado doble ciego, los efectos del tirofibán, administrado solo o en combinación con heparina, se comparan con los de la heparina administrada sola en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q. No ha habido aumentos clínicamente significativos en el aclaramiento plasmático del tirofibán cuando se administra conjuntamente con agentes habitualmente utilizados para tratar la enfermedad coronaria, tales como: betabloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, digoxina, diuréticos y vasodilatadores. En el mismo estudio, también se planteó la hipótesis de una posible interacción del tirofibán con otros medicamentos (como inhibidores de la ECA, glucósidos cardíacos o diuréticos) siguiendo la misma vía de eliminación, es decir, la orina; sin embargo, no se detectaron consecuencias clínicas.

El principal efecto secundario, común a todos los medicamentos que suprimen la actividad plaquetaria, es el sangrado. Esto, en un gran número de pacientes, es leve y se manifiesta en cualquier parte del cuerpo, con mayor frecuencia en el lugar de inyección en forma de pequeños hematomas rojos. Sin embargo, el riesgo de sangrado no es estadísticamente mayor cuando el medicamento se administra en combinación con heparina; se reduce en comparación con el tratamiento con Abciximab, que se debe a la corta vida media del tirofibán. El sangrado, en general, puede ser responsable de complicaciones que conducen a un aumento de la morbimortalidad. En un pequeño número de pacientes, el sangrado puede ser craneal (cuyos signos pueden ser: trastornos sensoriales, dificultad para hablar, dolor de cabeza) y/o interno, que puede ocurrir con la presencia de sangre en la orina, las heces o con emisión de sangre durante la tos. Otro efecto secundario poco frecuente es una disminución en el recuento de plaquetas por debajo de 50.000 / mm 3 (trombocitopenia), que es reversible con la interrupción del medicamento. Si el paciente experimenta trombocitopenia, o la ha experimentado en el pasado, la re-administración de tirofibán y análogos activos en el receptor gpiib / IIIA puede ir acompañada de fiebre baja, escalofríos o complicaciones hemorrágicas. Además, el medicamento produce una reducción de los niveles de hemoglobina y hematocrito en un pequeño número de pacientes. Los efectos secundarios no asociados con el sangrado registrados son: náuseas, vómitos y dolor de cabeza. Por lo general, estas reacciones ocurren con más frecuencia en mujeres y ancianos que en el grupo control y en los grupos de solo heparina, aunque la incidencia es sólo ligeramente mayor que en los grupos de solo heparina o control. A tener en cuenta entre los efectos adversos también se encuentran las posibles reacciones alérgicas debido a los excipientes presentes en la formulación, estos pueden manifestarse con dificultades respiratorias, mareos, hasta shock anafiláctico.

El medicamento está contraindicado en pacientes que tienen alergia a los excipientes, entre ellos también está presente el sodio, por lo tanto, el uso de tirofiban debe evaluarse en pacientes que deben seguir una dieta baja en sodio o que tienen una función renal reducida. Debe evitarse el uso de tirofibán si el paciente desarrolla trombocitopenia tras la administración de cualquier antagonista de los receptores gpiib/IIIa. Dado que el medicamento tiene una acción antiagregante plaquetaria, está contraindicado en todos aquellos pacientes que pueden presentar, o han presentado, problemas de sangrado. Específicamente, evitar la administración en pacientes que tienen, o han tenido, los últimos 30 días: .

Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente debido al riesgo de hemorragia; se debe prestar especial atención a aquellos que muestran una mayor incidencia de hemorragia y las complicaciones asociadas con ella, tales como: ancianos, sexo femenino, pacientes con bajo peso corporal. Incluso los pacientes con función renal reducida (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) deben ser monitorizados de cerca durante el tratamiento, ya que los estudios clínicos han correlacionado el uso de tirofibán con un mayor riesgo de sangrado; si la insuficiencia renal es grave también se debe disminuir la dosis de la medicación. La administración del medicamento debe ser monitoreada diligentemente en pacientes que han presentado: Tirofiban no se recomienda en aquellos pacientes que presentan o han presentado:.

Los estudios realizados hasta la fecha, sobre la toxicidad reproductiva que puede tener el medicamento, se refieren solo a ratas, tanto macho como hembra. Por lo tanto, aunque no se ha encontrado toxicidad, no se puede concluir que no exista en humanos. Todavía no se dispone de datos clínicos sobre el uso de tirofibán en embarazos expuestos. Los estudios en animales proporcionan información limitada sobre los efectos en el embarazo; en este caso, es preferible tomar el medicamento solo en aquellas circunstancias que el médico considere estrictamente necesarias. Con respecto a la lactancia, Los estudios en ratas muestran la presencia de tirofiban en la leche; sin embargo, todavía no se sabe si esto también es el caso en las mujeres. Si la madre es tratada con este medicamento, se debe considerar la interrupción de la lactancia para evitar efectos adversos en el lactante, o la interrupción del tratamiento.

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