Síndrome de Klinefelter

El síndrome de Klinefelter es una enfermedad genética crónica caracterizada por una anomalía cromosómica en la que un individuo masculino tiene un cromosoma X supernumerario. Normalmente las mujeres tienen dos cromosomas sexuales XX y los hombres Un X y un y: las personas con síndrome de Klinefelter tienen al menos dos cromosomas X Y al menos un cromosoma Y. Por lo tanto, los individuos con tal cariotipo generalmente se conocen como "XXY machos" o "47, XXY" . Sin embargo, hay un cuerpo de Barr, de lo contrario ausente en los machos. Esta condición ocurre en aproximadamente 1-2 hombres de cada 1000 nacidos vivos. Muchas personas que sufren de síndrome de Klinefelter no tienen ningún signo hasta la pubertad, cuando las características físicas de la condición se hacen más evidentes; en algunos casos, no está experimentando síntomas, abiertos, con la excepción de la infertilidad o una fuerte reducción de la fertilidad, y el diagnóstico se formula en consecuencia una vez que se ha alcanzado la madurez sexual. En la población humana, la condición 47, XXY es la aneuploidía más común de los cromosomas sexuales en los hombres. Los casos de síndrome XXY también pueden ocurrir en otros mamíferos, como ratones. Aproximadamente el 80% de los sujetos con Klinefelter tienen un cariotipo 47, XXY, mientras que el 20% restante de los casos incluyen aneuploidías mayores, mosaicos 47, XXY/46, XY y anomalías estructurales del cromosoma X. Las principales manifestaciones incluyen hipogonadismo y reducción de la fertilidad. Otras diferencias físicas y de comportamiento también son comunes, aunque su gravedad varía de individuo a individuo. En general, las personas con síndrome de Klinefelter tienden a ser obesas.

El síndrome lleva el nombre de Harry Klinefelter, quien lo describió por primera vez en 1942, trabajando con Fuller Albright en el Hospital General de Massachusetts en Boston. Antes de que el nombre "síndrome de Klinefelter" entrara en el lenguaje médico común, la condición se identificó como perteneciente a las "disgenesias de los túbulos seminíferos" . El síndrome, igualmente extendido en todas las etnias, es el trastorno genético más común relacionado con los heterosomas, con una prevalencia de 1-2 de cada 1000 hombres en la población general. El 3,1% de los varones infértiles se ven afectados por ella y, además, el síndrome es la principal causa de hipogonadismo masculino. Según un metaanálisis de la prevalencia del síndrome de Klinefelter ha aumentado en las últimas décadas; esto no parece estar correlacionado con el aumento de la edad media de la madre en el momento de la concepción, ya que no se observó ningún aumento en la prevalencia de otras trisomías de los cromosomas sexuales (XXX y XYY).

Un individuo humano se caracteriza fisiológicamente por dos cromosomas sexuales. Un varón con un cariotipo normal tiene un cromosoma X y un cromosoma Y, con este último determinando el sexo masculino; una mujer por el contrario dos Cromosomas X. El factor causante del síndrome de Klinefelter es la presencia de al menos un cromosoma X supernumerario, que altera los niveles hormonales específicos de los hombres relacionados con la fisiología sexual, actuando como si fuera el segundo cromosoma X femenino, en particular al reducir los valores de testosterona sérica. Un varón que sufre de esta patología, por lo tanto, tiene una configuración genética XXY que tiene tanto el par normal de cromosomas masculinos XY, y el Femenino XX. se cree que la presencia de un cromosoma X supernumerario es causada por un evento de no disyunción durante la meiosis, que puede ocurrir tanto en el lado materno como en el paterno. No hay factores de protección para evitar que esto suceda. En el caso de que el cromosoma X extra provenga del lado paterno, el evento se origina durante la meiosis I (gametogénesis). La no disyunción se produce cuando los cromosomas homólogos, en este caso, X E y, no se separan, como debería suceder en la espermatogénesis, produciendo un espermatozoide con dos cromosomas: Uno X y otro Y. la posterior fertilización de un óvulo femenino normal (X) produce una descendencia de tipo XXY. La disposición del cromosoma XXY es una de las variaciones genéticas más comunes del cariotipo XY y ocurre en aproximadamente 1 de cada 500 varones nacidos vivos. De lo contrario, si el cromosoma supernumerario proviene del lado materno, la no disyunción ocurre durante la meiosis II. esto ocurre cuando las cromátidas hermanas en un cromosoma sexual femenino, en este caso uno de los dos X, no se separan. Como resultado, se crea un óvulo XX que, una vez fertilizado con un espermatozoide y, genera una descendencia XXY. Se cree que la transmisión materna es más frecuente que la transmisión Paterna. La edad avanzada de la madre es un factor predisponente, aunque en una medida muy limitada y significativamente menor que el peso que puede ser para el síndrome de Down. En mamíferos con más de un cromosoma X, los genes de uno de los dos cromosomas X no se expresan : este fenómeno se conoce como inactivación del cromosoma X. Sin embargo, en los machos XXY, algunos genes ubicados en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas X tienen genes homólogos correspondientes en el cromosoma Y y, por lo tanto, pueden expresarse. La primera descripción de un caso de un hombre con cariotipo 47, XXY, publicada en 1959, fue por Patricia Jacobs y John Strong del Western General Hospital en Edimburgo, Escocia. Este cariotipo se encontró en un varón de 24 años que tenía los signos típicos del síndrome de Klinefelter. Todas las formas de síndrome de Klinefelter se caracterizan por la presencia de al menos un cromosoma X supernumerario en un fenotipo masculino. Sin embargo, hay algunas variaciones. El cariotipo 48, XXYY ocurre en 1 caso cada 18000-40000 nacimientos masculinos. Este fenotipo no difiere mucho del más común (47, XXY) excepto por la estatura promedio más alta encontrada en la edad adulta. La variante 49, XXXXY es una polisomía rara que se encuentra en aproximadamente un caso por cada 85,000 bebés varones nacidos. Esta condición se reconoce generalmente a una edad temprana debido a los graves déficits que conlleva, incluyendo: retraso mental marcado, dismorfismos Faciales (cuello corto, ojos espaciados, boca y nariz anchas, estrabismo y orejas grandes), criptorquidia, genitales ambiguos y defectos esqueléticos (cifosis, escoliosis, coxa valga) y corazón. El primer paciente con esta variante fue descrito en 1960, y desde entonces hasta 2012 se han reportado poco más de 100 casos en la literatura. En la literatura también se han reportado casos mucho más raros de cariotipo 48, XXXY y 48, XXYY caracterizados por Patrones fenotípicos menos severos en comparación con 49, XXXXY pero más severos que el cariotipo clásico: se producen malformaciones físicas, déficits de aprendizaje y trastornos psicológicos. También se han documentado casos muy raros de variantes que incluyen cariotipos: 49, XXXYY, 48, XYYY, 49, XYYY y 49, XXYYY. Todos ellos implican apariencia dismórfica y un fuerte retraso mental. Los hombres con síndrome de Klinefelter pueden exhibir un mosaicismo en el cariotipo de la forma 47, XXY / 46, XY que implica diversos grados de espermatogénesis insuficiente. Mosaicism 47, XXY / 46, XX añade al fenotipo las otras características clínicas del síndrome, pero se encuentra muy raramente y, a partir de 2006, solo se han descrito 10 casos.

El espectro de manifestaciones clínicas es muy amplio dependiendo de la variante del síndrome: la enfermedad puede ocurrir con una disposición testicular de tipo fetal, deficiencia de andrógenos, testículos y Penes pequeños. Durante la edad adulta puede haber azoospermia. Los testículos tienden a ser pequeños en todas las edades para la hipoplasia de células germinativas e intersticiales. Finalmente, la ginecomastia es común en individuos con síndrome de Klinefelter. A diferencia de otros síndromes de polisomía del cromosoma X con mayor prevalencia de retraso mental, en el síndrome de Klinefelter solo el 10% de los sujetos tienen retraso mental. Los problemas cognitivos son menos generalizados y más selectivos. Neurológicamente, el síndrome de Klinefelter se asocia con un desarrollo reducido del habla, con problemas de expresividad, anomia, disartria. En el nivel de comportamiento podemos encontrar inmadurez, poca seguridad, timidez. Al igual que en las mujeres, el cromosoma X supernumerario se inactiva aleatoriamente, en un fenómeno llamado lionización. Es posible que la inactivación de una célula madre sea heredada por la población de células hijas, pero en general, el individuo es un mosaico para poder tener, en principio, la mitad de las células con inactivación de un cromosoma X y la mitad con inactivación de otro cromosoma X. En este sentido, todos los estudios destinados a evaluar la correlación de los síntomas con un determinado origen parental del cromosoma X son inconsistentes. El gen responsable de este proceso es Xist (X inactive specific transcript), que transcribe un ARN expresado solo por el cromosoma inactivado y que no codifica para ninguna proteína. Actúa sobre el Centro de inactivación X (xic, x inactivation center) y no se expresa en el macho con cariotipo normal (46, XY). A priori, cada uno de los dos cromosomas X de los varones con síndrome de Klinefelter tiene la misma probabilidad de ser activado, pero no todos los genes son silenciados: el 15% permanecen en Copia bialélica doble y parecen ser los primeros responsables del fenotipo del síndrome. El cromosoma X difiere de los autosomas por algunas características relacionadas con los genes, que son cortos, en números más pequeños y menos densamente presentes. Estos también se caracterizan por un alto grado de conservación, pero no su orden. El patrón polisómico, es decir, el número de cromosomas X presentes en el cariotipo del individuo (45, X0, 47, XXY, 47, XXX, 48, XXXX, etc.), se correlaciona fuertemente con la sintomatología asociada. Esto ha llevado a la hipótesis de un papel activo del cromosoma X no solo en la determinación del sexo, sino también en el desarrollo neurológico y en las funciones cerebrales y conductuales. La cifra ha sido confirmada por numerosos estudios. De hecho, los genes del cromosoma X se expresan no solo durante las primeras etapas de la espermatogénesis, sino también en los músculos esqueléticos, los ovarios, la placenta y el cerebro. El locus xq11-12 contiene el gen RA, que codifica el receptor de andrógenos, un receptor nuclear con un dominio que reconoce selectivamente los andrógenos. Este dominio está codificado por un rasgo altamente polimórfico del primer exón, en el que hay una secuencia rica en trillizos CAG. Las proteínas con una expansión CAG corta son muy similares y sensibles a los andrógenos, por el contrario, una expansión CAG larga es poco similar y, si la repetición supera el número de 40, surge una enfermedad grave, atrofia espinobulbar de Kennedy, con afectación neuromuscular, marcado hipogonadismo primario y ginecomastia de grado variable. En los varones con síndrome de Klinefelter, el gen de la AR con la expansión CAG más corta, es decir, la AR más activa, está inactivado. Por lo tanto, los sujetos no solo poseen una menor producción de andrógenos, sino que también tienen un receptor menos afín. La longitud de la expansión CAG es hasta ahora el único parámetro genéticamente identificable que se correlaciona directamente con el amplio grado de variabilidad fenotípica del síndrome de Klinefelter. La inteligencia General se mide por FSIQ (full scale IQ), que en los machos de Klinefelter está dentro de los límites normales. Si, de hecho, el coeficiente intelectual en niños y adolescentes que sufren de Klinefelter tiende a ser menor que los grupos de referencia, en la edad adulta puede no haber disparidad. A menudo hay una discrepancia entre el coeficiente intelectual verbal y el coeficiente intelectual del rendimiento. Esta discrepancia se observó tanto en niños como en adultos afectados. Los estudios sugieren que el defecto más frecuente en los niños Klinefelter es verbal, y aparece evidente durante el período escolar. A los 7 años el individuo tiene problemas moderados a graves con la lectura, con la articulación de palabras, con la escritura, mientras que los problemas relacionados con las matemáticas intervienen un poco más tarde. Aproximadamente entre el 50% y el 75% de los niños con Klinefelter tienen algunas dificultades de aprendizaje y entre el 60% y el 86% necesitan una educación dirigida o asistida. Los adolescentes afectados muestran una confianza reducida en sí mismos, son reservados, tienen dificultades para contener los impulsos y aceptar las reglas. Estos síntomas tienen implicaciones a largo plazo para la sociabilidad y las actividades escolares y pueden persistir hasta la edad adulta. Sin embargo, una mala adaptación no significa una mala adaptación. El compromiso con la escuela a menudo ayuda a los jóvenes a superar estos problemas de comportamiento. Otras características somáticas comunes son una circunferencia craneal reducida, escasez de pelusa corporal, hombros estrechos y caderas anchas, mala musculatura, piernas y brazos más largos de lo normal (tanto que las manos, con los brazos relajados, llegan casi a las rodillas), voz aguda. Los síntomas adicionales incluyen un mayor riesgo de osteoporosis, trastornos tiroideos autoinmunes y diabetes mellitus tipo 2. Existe un 69% más de riesgo de hospitalización incluso antes del diagnóstico de Klinefelter. Algunos estudios han asociado el síndrome con una estatura ligeramente superior a la media y una predisposición al sobrepeso. Los pacientes con síndrome de Klinefelter experimentan cambios hormonales particulares. Los niveles séricos de hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, hormona antimulleriana e inhibina B son normales en la edad prepuberal y se vuelven anormales con el tiempo. Un estudio realizado en individuos adultos que sufren del síndrome, encontró niveles bajos de testosterona en el 45% de los casos y en el 43,6% de los pacientes acusados de disfunción sexual. La probabilidad de desarrollar tumores es peculiar, ya que algunas enfermedades están estrechamente relacionadas, como los tumores primitivos de células germinativas del mediastino y el cáncer de mama, mientras que para otras el síndrome parece ser un factor protector, como en el caso del cáncer de próstata. Utilizando como parámetro estadístico el exceso de riesgo absoluto (Tea) por 100.000 sujetos al año, se incrementó la mortalidad por cáncer de pulmón (Tea +23,7), linfoma No Hodgkin (Tea +12,1) y cáncer de mama masculino (Tea +9,3). El 48, xxxy trim se asocia con cuello corto, pliegues epicantiales, clinodactilia, sinostosis radio-cubital y retraso mental moderado a severo. Asociado al cariotipo 49, XXXXY hay una mayor incidencia de anomalías cardíacas congénitas, especialmente la permeabilidad del conducto arterial Botallo. El retraso Mental suele ser grave. Las anormalidades esqueléticas incluyen sinostosis radio-cubital, rodilla valgo, tórax excavado y clinodactilia. En aproximadamente el 3,1% de los machos azoospermos se encuentra cariotipo 47, XXY. La mayoría de los varones afectados son azoospermicos y la realización de una biopsia testicular puede revelar ausencia de células de línea germinal, hipertrofia de las células de Leydig y una marcada fibrosis de los túbulos seminíferos. También se recuerda que la terapia de andrógenos, utilizada en el tratamiento del síndrome de Klinefelter, afecta negativamente a la fertilidad. Se han descrito embarazos desde la concepción natural con parejas con síndrome de Klinefelter y esto es más frecuente en casos de mosaicismo. En los casos de espermatogénesis residual, las técnicas de fertilización asistida pueden darles la oportunidad de tener hijos propios, pero debido a que la técnica de biopsia para la extracción de esperma (extracción de esperma testicular o tensa), es invasiva y siempre debe ser evaluada ante la presencia de una serie de indicadores que sugieren la posible presencia de una espermatogénesis residual. Los espermatogones y los espermatozoides se encuentran con más frecuencia en los jóvenes, por ejemplo, porque el número de gametos disminuye rápidamente con la edad, pero la administración de inhibidores de la aromatasa y gonadotropina coriónica humana, para estimular la producción endógena testicular de testosterona, aumenta el recuento de espermatozoides. Las fracciones espermáticas así obtenidas demuestran la presencia de gametos anormales, no euploides, del 7 al 20% (en el varón 46, XY esta proporción es inferior al 1%).

El diagnóstico del síndrome de Klinefelter puede ocurrir antes del parto, durante la vida del individuo o nunca. El diagnóstico Prenatal, hasta hace poco, se limitaba a aproximadamente el 10% de los casos, pero la propagación de la amniocentesis está elevando las estadísticas. Una cuarta parte de los varones afectados se reconocen durante la pubertad, mientras que el 25% de los casos se diagnostican al final de la edad adulta. Se estima, finalmente, que cerca del 64% de los individuos afectados por el síndrome pueden no ser reconocidos como tales a lo largo de la vida si el diagnóstico prenatal obtenido por amniocentesis, muchas veces el diagnóstico en varones adultos solo ocurre accidentalmente, en el contexto de investigaciones que no están estrechamente relacionadas con la condición, pero generalmente relacionadas con la investigación sobre la infertilidad de la pareja. Las manifestaciones clínicas iniciales pueden aparecer en la primera infancia o, más a menudo, durante la pubertad y genéricamente incluyen el No desarrollo de caracteres sexuales secundarios, microrquidia y aspermatogénesis, pero el cuadro puede ser muy variable, hasta el mimetismo completo con la población no Klinefelter. La tendencia a la estatura alta es difícil de diagnosticar durante la pubertad y a pesar de la presencia de testículos pequeños, el análisis del cariograma sobre linfocitos es el estándar genético para hacer un diagnóstico. En el pasado también era una práctica común observar el cuerpo de Barr. Para confirmar el mosaicismo, el análisis de cariotipo también se lleva a cabo en fibroblastos de la piel o tejido testicular. Otros métodos de diagnóstico incluyen la búsqueda de niveles séricos altos de gonadotropinas (hormonas FSH y LH), la presencia de azoospermia y la determinación de cromatina sexual en hisopos orales. Un estudio de 1994 propuso, como alternativa, el uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) como un método de diagnóstico más rápido. El examen es positivo si revela la presencia de ARN que lleva la información de un gen, contenido en el cromosoma X, que sirve como marcador para la inactivación del segundo (y cualquier adicional) x adicional.Este gen, llamado X-inactive-specific transcript (xist), se transcribe solo en el cromosoma X inactivo. El síndrome de Klinefelter entra en el diagnóstico diferencial con otras dos afecciones genéticas: el síndrome X frágil (causado por una mutación del gen FMR1 en el cromosoma X) y el síndrome de Marfan (una enfermedad autosómica dominante que afecta el tejido conectivo). La causa del hipogonadismo, precisamente el síndrome, se puede atribuir a muchas otras condiciones médicas diferentes. Se han documentado casos raros de individuos con síndrome de Down que también tenían el defecto 47/XXY.

La mutación genética es irreversible, sin embargo, para los individuos afectados que desean tener una apariencia más masculina, es posible recurrir a la administración de testosterona. Un estudio, en pacientes adolescentes tratados con implante subcutáneo controlado de esta hormona, mostró buenos resultados a pesar de la necesidad de monitorización constante. La terapia hormonal también es útil para prevenir la aparición de osteoporosis. A menudo los hombres que tienen ginecomastia y / o hipogonadismo sufren de depresión y / o ansiedad social. Al menos un estudio recomienda la conveniencia de prestar apoyo psicológico a los jóvenes con síndrome de Klinefelter para reducir sus déficits psicosociales. La cirugía de mastectomía se puede considerar tanto para problemas psicológicos debido a la ginecomastia como para reducir la probabilidad de desarrollar cáncer de mama. El uso de la terapia conductual puede mitigar cualquier trastorno del lenguaje, dificultades escolares y de socialización. Un enfoque de terapia ocupacional es útil en niños con el síndrome que tienen dispraxia motora. Hasta 1996, los hombres que tenían un cariotipo típico del síndrome de Klinefelter eran generalmente considerados estériles. Sin embargo, a partir de 2010, se han documentado más de 100 embarazos exitosos realizados a través de la técnica de FIV con espermatozoides extraídos quirúrgicamente de hombres con el síndrome (extracción de espermatozoides testiculares o TESE). Un estudio realizado sobre los resultados de 54 TESE mostró que la tasa de recuperación de espermatozoides es del 72% para cada procedimiento, y que el 69% de los hombres tenían un número adecuado de espermatozoides para lograr la inyección intracitoplasmática de espermatozoides. El 46% de los embarazos obtenidos de esta manera terminaron positivamente, y todos los bebés nacidos tenían un cariotipo normal. Alrededor del 30% de los pacientes que se someten a este procedimiento obtienen estos resultados. Además, a veces se realiza criopreservación de la semilla tomada en la adolescencia con el fin de intentar una posible procreación futura.

Los niños con la forma XXY difieren poco de los niños sanos. Aunque pueden tener que enfrentar problemas emocionales y de comportamiento durante la adolescencia y tener dificultades en los resultados escolares, la mayoría de ellos pueden lograr la independencia total de sus familias en la edad adulta. Algunos logran llegar a tener una educación universitaria y una vida casi normal. Los resultados de un estudio de 87 adultos australianos con síndrome de Klinefelter muestran que aquellos que han tenido un diagnóstico y un tratamiento adecuado desde una edad temprana se han beneficiado significativamente en comparación con aquellos que han recibido el diagnóstico en la edad adulta. No parece haber una disminución sustancial en la esperanza de vida de los individuos con síndrome de Klinefelter. Se han realizado varios estudios que han dado lugar a resultados no definitivos. Un primer artículo publicado en 1985 identificó una mayor mortalidad debido principalmente a valvulopatías aórticas, el desarrollo de tumores y posibles hemorragias subaracnoideas, como reducir la esperanza de vida en unos 5 años. Estudios posteriores redujeron esta estimación, asociando la condición con una mediana de reducción de la supervivencia de 2,1 años. Sin embargo, estos datos no son absolutos y necesitan más verificación. Después del diagnóstico del síndrome, es necesario un seguimiento por parte de un endocrinólogo.

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