Mitofagia

La mitofagia es un evento celular de autofagia que conduce a la degradación selectiva de las mitocondrias. La mitofagia se inicializa cuando algunas mitocondrias se vuelven defectuosas como resultado de daño celular o estrés oxidativo. La mitofagia está mediada por: la mitofagia está regulada por las proteínas PINK1 y Parkin.

El término "mitofagia" fue acuñado por J. J. Lemasters en 2005. Antes de esta contribución, en 1962 se observó que los fragmentos mitocondriales estaban presentes en los lisosomas de hepatocitos, y en 1977 la investigación sugirió que "las mitocondrias desarrollan alteraciones funcionales que podrían activar la autofagia" . La mitofagia es un evento clave para el estado de salud de la célula. Promueve la renovación del estado estacionario de las mitocondrias y evita que las mitocondrias no funcionales se acumulen, previniendo así la degeneración celular. Además de la eliminación selectiva de las mitocondrias dañadas, la mitofagia es un evento necesario para regular el número de mitocondrias en respuesta a las necesidades metabólicas de la célula o durante ciertas etapas del desarrollo celular, como la diferenciación celular de los eritrocitos.

Hay varias vías explotadas por las células de mamíferos para inducir la mitofagia: la vía PINK1 y Parkina es, con mucho, la mejor caracterizada. La vía comienza discerniendo las características entre mitocondrias sanas y dañadas. Una proteína involucrada en la detección de la "calidad" mitocondrial es PINK1, una proteína de 64 kD, también llamada quinasa inducida por PTEN 1. PINK1 contiene un mts (mitocondrial targeting sequence) y es reclutado desde el mitocondrio. En las mitocondrias sanas: PINK1 se importa a través de la membrana externa a través del complejo TOM y se importa parcialmente a través de la membrana interna a través del complejo TIM: el resultado de esta acción es que PINK1 se convierte en una proteína transmembrana a nivel de la membrana mitocondrial interna. El proceso de importación en la membrana interna se asocia con la escisión de PINK1 de una proteína de 64 kDa a una de 60 kDa. A continuación, PINK1 se divide de PARL en un fragmento de 52 kDa. Esta nueva forma de PINK1 es degradada por la proteasa presente en las mitocondrias. Estos procesos mantienen la concentración de PINK1 por debajo de un cierto valor umbral en mitocondrias sanas. En las mitocondrias dañadas, la membrana mitocondrial interna se despolariza: en otras palabras, falta el potencial de membrana necesario para la importación de proteínas mediadas por el complejo TIM. En las mitocondrias despolarizadas, PINK1 ya no se importa a la membrana mitocondrial interna y no se escinde de PARL: en consecuencia, sus concentraciones aumentan en la membrana mitocondrial externa. PINK1 en este caso puede reclutar Parkina. Se cree que PINK1 fosforila la ubiquitina de Parkin a S65 para inicializar el reclutamiento de Parkin en las mitocondrias. Parkina es una citosólica E3 ubiquitina ligasa. Una vez localizado en las mitocondrias, PINK1 fosforila Parkin a S65, homólogo al sitio donde la ubquitina fue fosforilada; esto activa Parkin induciendo su dimerización y el cambio conformacional del complejo en un estado activado. Esto permite la ubiquitinación mediada por parkina a otras proteínas. Debido a que el reclutamiento mediado por PINK1 tiene lugar hacia la superficie mitocondrial, Parkin puede ubiquitinar proteínas en la membrana mitocondrial externa. Algunas de estas proteínas incluyen Mfn1/Mfn2 y mitoNEET. La ubiquitinación de proteínas presentes en la superficie de las mitocondrias actúa como un factor inicializador de la mitofagia. Parkin promueve la formación de enlaces de cadenas de ubiquitina en K63 y K48. La ubiquitinación de K48 inicializa la degradación de la proteína y puede permitir la degradación mitocondrial pasiva. Se cree que la ubiquitinación de K63 conduce al reclutamiento de adaptadores de autofagia LC3 / GABARAP que eventualmente conducirán a la mitofagia que luego conducirá a la mitofagia. Todavía no se sabe qué proteínas son necesarias y suficientes para la mitofagia y cómo estas proteínas, una vez ubiquitinadas, inicializan la mitofagia.

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