La quimotripsina

La quimotripsina es una enzima, perteneciente a la clase de proteasa, que cataliza la descomposición del enlace peptídico con preferencia por Tyr, Trp, Met, Phe y Leu. Es parte de la familia de la serina proteasa, todos los cuales tienen un sitio activo muy similar. Se sintetiza en forma inactiva por el páncreas, ya que es tóxico, mientras que está presente en forma activa en el intestino delgado. Junto con otras enzimas (incluyendo carboxipeptidasa, dipeptidasa, elastasa, trombina, subtilisina, plasmina y tripsina) completa la digestión de las proteínas. Es una proteína globular y tiene, como tripsina, una bolsa hidrofóbica, cubierta con residuos de aminoácidos apolares. La cavidad hidrofóbica contiene una tríada catalítica (Ser 195, His 57 y Asp 102) siempre orientada de la misma manera. La quimotripsina hidroliza el enlace solo en correspondencia con aminoácidos hidrofóbicos, y fluye por la cadena hasta que se encuentran estos aminoácidos.

La quimotripsina, presente in vivo en muchos mamíferos, incluidos los humanos, actúa en el tracto digestivo y facilita la rotura del enlace peptídico mediante una reacción de hidrólisis, que a pesar de ser termodinámicamente favorable ocurre con una velocidad muy reducida sin el uso de un catalizador. El residuo serina - 195 actúa como un nucleófilo atacando el carbonilo de la proteína a hidrolizar y permaneciendo unido brevemente a ella durante la reacción. El enlace peptídico de la proteína afectada se rompe, ya que resulta ser el mejor grupo saliente. En este punto, el agua presente en el ambiente de reacción puede concluir la hidrólisis, ayudada por los otros residuos histidina - 57 y aspartato - 102, y expulsar la serina, reformando la enzima que luego está lista para repetir la reacción. El mecanismo reportado, fue descubierto mediante el estudio de la cinética Michaelis - Menten de la proteasa, que muestra claramente las dos etapas de reacción: la formación del intermedio en el que se escindió el enlace peptídico y la posterior hidrólisis por el agua libre de nuevo la enzima, que alcanza estado estacionario. Por lo tanto, la enzima no cataliza el ataque directo de una molécula de agua sobre el enlace peptídico a hidrolizar, sino que favorece la formación de un intermedio de enzima de acilo tetraédrico de transición. El mecanismo enzimático consta esencialmente de dos fases: una fase de acilación, en la que existe la formación de dicho intermedio tetraédrico de transición, y una fase de desacilación, que regenera la enzima libre. El sitio activo de la enzima consiste en tres residuos de aminoácidos: aspartato 102, histidina 57, serina 195, unidos entre sí por enlaces de hidrógeno y que representan una tríada catalítica. En la fase de acilación el sustrato se une a la enzima por un enlace éster y tiene una modificación conformacional que comprime el enlace de hidrógeno presente entre histidina y aspartato. Esto da como resultado un aumento en el pKa del residuo de histidina que luego se convierte en una base fuerte capaz de desprotonar el residuo de serina 195 de la tríada catalítica (catálisis básica general). Después de la desprotonación, la cadena lateral de la serina 195 a su vez se convierte en un nucleófilo más fuerte (proporcionando así el sitio de unión nucleófilo para el sustrato a la enzima). El sustrato de naturaleza proteica se une con su porción carboxiterminal al oxígeno nucleofílico de la serina y da como resultado la formación de una enzima de acilo intermedia tetraédrica de transición que tiene, sobre el oxígeno carbonilo, una carga negativa fuertemente desestabilizadora. El intermedio tetraédrico de transición así formado (catálisis covalente y catálisis básica general), está destinado a colapsar debido a una carga tan negativa. A continuación, se observa la protonación por histidina 57 de la porción amino-terminal del sustrato (catálisis ácida general) con el consiguiente desprendimiento de esta porción del complejo enzima-sustrato. El sustrato permanece unido a la enzima solo con su porción carboxyterminal, habiendo perdido por protonación por histidina 57 su porción aminotherminal. Una molécula de agua presente en el entorno de reacción puede en este punto concluir la reacción hidrolizando el enlace éster acilo-enzima. El desprendimiento del sustrato de la proteína del residuo de la serina 195 entonces regenera la enzima libre que puede así continuar su actividad proteolítica.

CE 3.4.21

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