Imatinib

El mesilato de Imatinib (o CGP57148B o STI571) es un agente antineoplásico biológico perteneciente a la clase de los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) que ha sido estudiado y fabricado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y posteriormente también utilizado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda PH+ (lla). Uno de los tres laboratorios que primero estudió imatinib es italiano y fue dirigido por el hematólogo, investigador y Profesor Universitario Carlo Gambacorti-Passerini. Imatinib ha sido comercializado por la industria farmacéutica Novartis bajo el nombre "Gleevec" en los EE.UU. y Glivec en Europa y el medicamento genérico se ha comercializado recientemente. Imatinib representa una verdadera revolución en la medicina, ya que es el primer fármaco dirigido creado para dirigirse a una proteína diana específica. En el caso de la leucemia mieloide crónica se trata de la proteína BCR-ABL1 producida por el gen de fusión obtenido por translocación de los cromosomas 9 y 22 (cromosoma Filadelfia). El Imatinib también se usa para tratar ciertos tumores del estroma gastrointestinal (tegi) y ciertas neoplasias en las que están involucradas las quinasas ABL, KIT y PDGFR inhibidas por medicamentos.

Imatinib es un derivado de la 2-fenilaminopiridina y actúa inhibiendo un gran número de enzimas con actividad tirosina-quinasa. La molécula se une al dominio tirosina-quinasa de la enzima causando una disminución en la actividad de la quinasa. En el cuerpo hay muchas enzimas con actividad tirosina-quinasa, el receptor de insulina también pertenece a esta categoría. Imatinib es específico del dominio tirosina-quinasa de abl (el protoncógeno de Abelson), C - kit y PDGF - R (el receptor del factor de crecimiento plaquetario). En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma Filadelfia expresa una proteína de fusión de abl con bcr, que se llama abl - bcr. La proteína de fusión es una tirosina quinasa siempre activa. Imatinib reduce la actividad de esta proteína. Desde un punto de vista molecular, ha habido mucho debate en cuanto a si imatinib es un análogo de ATP o no. El Imatinib entra en el bolsillo de la proteína de 2 maneras: ya sea a través de un mecanismo de "bloqueo de llave" , que se basa en la complementariedad del bolsillo de la proteína con respecto al fármaco, o a través de la formación de puentes de hidrógeno entre los átomos del fármaco y los residuos de proteínas que rodean el bolsillo; estos puentes de hidrógeno son importantes para estabilizar el fármaco en el bolsillo. De hecho, la pérdida de un puente de hidrógeno hace que se pierda un logaritmo del efecto del fármaco. Cuando fue posible obtener la estructura de BCR-abl complejado con imatinib, se observó que el fármaco se une a la conformación inactiva de bcr-abl, es decir, se une a una conformación cerrada de la enzima, es decir, incapaz de unirse a ATP. Al unirse a la conformación inactiva, elimina esta conformación del equilibrio entre la conformación activa e inactiva, por lo que la proteína se mueve gradualmente a la conformación inactiva y ya no se une ATP. Por lo tanto, bcr - Abl no se une al ATP, no tanto porque hay el fármaco en el bolsillo de unión de la proteína con ATP, sino porque el fármaco desplaza el equilibrio hacia la conformación inactiva, que está dada por el desplazamiento de un bucle, definido como el bucle de activación, que desde la posición abierta en la conformación activa, se mueven a una conformación inactiva más cerrada, que tiene una estructura que no será capaz de unirse al ATP. Por lo tanto, Imatinib no es un verdadero competidor del ATP, pero es un inhibidor que actúa alostéricamente, es decir, se une a una conformación enzimática en la que la enzima es incapaz de funcionar. Los estudios han demostrado que la ingesta simultánea de imatinib e inhibidores/inductores del citocromo cyp3a4 interfiere con el metabolismo del principio activo al aumentar o reducir su biodisponibilidad. Las hierbas se mencionan en este sentido, incluyendo la hierba de San Juan, jugo de pomelo, algunos antibióticos, medicamentos antiarrítmicos, etc.

Novartis ha entrado en competencia legal con compañías de genéricos Indias para obtener el derecho de explotar exclusivamente el medicamento. El 1 de abril de 2013, después de siete años de disputa legal, La Corte Suprema de la India en Nueva Delhi, con sentencia definitiva, rechaza la solicitud de patente para la explotación exclusiva del medicamento Glivec, estableciendo que esto debe considerarse la modificación de un medicamento existente (imatimib) Sin propiedades diferentes. Los jueces, con un fallo "histórico" , dictaminaron que la industria farmacéutica genérica de la India, Cipla, tiene el derecho de producir el medicamento para salvaguardar el derecho de la población a la salud. La decisión, según fuentes indias, conduce a una mayor claridad sobre el parámetro por el que deben medirse los medicamentos, antes de que se emitan las patentes. La patente para la forma beta cristalina del mesilato de imatinib, comercializada bajo la marca Glivec, fue rechazada por la Oficina de Patentes de la India en 2006. Esta negativa surgió del hecho de que, según las normas Indias, el producto carecía de novedad e inventiva patente, y no demostró una mayor eficacia sobre la sustancia conocida. En el centro del caso Glivec se encuentra la interpretación de la Sección 3 (d) de la Ley de patentes de la India que no reconoce la innovación incremental, una práctica conocida por las compañías farmacéuticas como "evergreening" (evergreen). La ley en cuestión, permite la protección de patentes solo en un medicamento completamente nuevo o mejor. En virtud de esta norma, una empresa farmacéutica no podría modificar un medicamento existente o científicamente conocido y reclamar una nueva reivindicación patentable exclusiva sobre cualquier molécula modificada del medicamento ya conocido. Novartis impugnó esta posición alegando que la diferente salificación del principio activo (imatinib) modifica y mejora significativamente las características farmacocinéticas del principio activo, lo que lo convierte en este original. Novartis también afirma que el imatinib sin sal es demasiado inestable y peligroso y nunca ha tenido ensayos en humanos, mientras que solo la versión modificada con sal mesilada se ha probado en humanos y es la que está aprobada en todo el mundo para uso terapéutico. El medicamento "de marca" de Novartis cuesta 2, 600 UI por mes, mientras que la versión genérica India está disponible en la India a aproximadamente 175 UI por mes. Los analistas que siguen el fallo señalan que la norma India de 2005 es posterior a la solicitud de patente original presentada por Novartis. Además, Novartis Dona regularmente en los programas apropiados a la India el medicamento, que sin embargo es demasiado caro incluso en la versión genérica. El fallo, junto con otros similares, tiene un fuerte valor "político" porque un resultado favorable a Novartis, según Médicos Sin Fronteras y otros, habría eliminado el papel de la India como productor de medicamentos de bajo costo para los países pobres del Tercer Mundo.

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