Fentanilo

Fentanilo (también conocido como fentanilo o fentanilo, o nombres comerciales Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentanest, Effentora ,solis, Instanyl, Abstral, y otros) es un potente analgésico opioide, sintético, perteneciente a la clase de la 4 - anilidopiperidina. El fentanilo es aproximadamente 100 veces más potente que la morfina: 100 µg de fentanilo es aproximadamente igual a 30 mg de morfina y 125 mg de petidina (meperidina) en la actividad analgésica, con un inicio rápido y una corta duración de acción. Es un agonista fuerte del receptor μ para los opioides. Históricamente se ha utilizado para tratar el dolor crónico y se usa comúnmente antes de la cirugía o las maniobras "invasivas" como anestésico, en combinación con una benzodiacepina. Tiene una LD50 de 3,1 mg/kg en ratas y una LD50 de 0,03 mg / kg en monos.

El fentanilo fue sintetizado por el Dr. Paul Janssen en 1960, gracias a la síntesis de petidina unos años antes. Janssen fue capaz de desarrollar fentanilo mediante el análisis de algunas sustancias estructuralmente similares y relacionadas con la petidina, que también tiene actividad opioide. El uso generalizado del fentanilo desencadenó la producción de citrato de fentanilo (la sal del fármaco, formada por la combinación de ácido cítrico y fentanilo en una relación estequiométrica de 1:1). El citrato de fentanilo se convirtió en parte de la práctica clínica como anestésico general bajo el nombre comercial Sublimaze alrededor de 1960. Más tarde muchos otros análogos del fentanilo fueron desarrollados e introducidos en la práctica médica, incluyendo sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo y lofentanilo. Estos últimos son aún más potentes, hasta 10 mil veces la morfina, con actividad en los seres humanos tan baja como 1µg. A mediados de los noventa, el fentanilo apareció por primera vez en los cuidados paliativos con la introducción en la práctica clínica del parche a base de fentanilo, llamado Durogesic. En la década siguiente, se introdujo la primera "Piruleta" basada en fentanilo, una formulación oromucosa llamada Actiq, y más tarde tabletas orosolubles llamadas Fentora. Debido a la posibilidad de liberación controlada a través de parches transdérmicos, el fentanilo se ha convertido en el opiáceo sintético más utilizado en la práctica clínica. Todavía se están estudiando y desarrollando varios métodos nuevos de administración, incluido un aerosol sublingual para pacientes con cáncer.

La droga tiene un efecto similar al de otros opiáceos, especialmente en tabletas sublinguales, donde el uso ilícito es aplastar las tabletas y luego esnifarlas. Cuanto mayor sea la dosis, mayor será el riesgo de sobredosis, y especialmente de tolerancia. Una dosis de 800 µg de fentanilo equivale a 200 mg de morfina pura y 35 mg de metadona. El fentanilo, siendo más poderoso que los dos principios mencionados anteriormente, reacciona al dolor en un tiempo más limitado (30 segundos en comparación con el pico máximo alcanzado por 2 horas de metadona o 25/35 minutos de morfina en tabletas).

El fentanilo es un agonista opioide puro y, como tal, su principal acción terapéutica es la analgesia. La molécula proporciona la mayoría de los efectos típicos de otros opiáceos, en particular, además de analgesia, ansiolisis, euforia, sensación de bienestar, estreñimiento y miosis, supresión de la tos y depresión respiratoria. Estos efectos están determinados por el agonismo de los receptores opioides μ. Su mayor potencia que la morfina depende en gran medida de su alta lipofilia. Debido a esto, puede penetrar más fácilmente en el sistema nervioso central. Al igual que con otros analgésicos agonistas puros, el aumento de la dosis aumenta la actividad analgésica. No existe una verdadera dosis máxima predefinida, ya que el límite de la eficacia analgésica se impone solo por la aparición de cualquier efecto secundario, los más graves de los cuales incluyen somnolencia y depresión respiratoria. Los efectos analgésicos del fentanilo están relacionados con las concentraciones sanguíneas alcanzadas por el fármaco. En general, la concentración efectiva (y la toxicidad) aumentan con una mayor tolerancia adquirida a los opioides. Sin embargo, el grado de tolerancia varía mucho de un individuo a otro. De ello se desprende que la dosis de fentanilo que debe utilizarse siempre debe ajustarse individualmente en busca del efecto deseado. Los efectos del fentanilo sobre el sistema nervioso central son diversos. Se desconoce el mecanismo preciso en el que se basa la acción analgésica, aunque se sabe que la molécula es un agonista del receptor μ para los opiáceos. Se han identificado receptores opioides endógenos específicos en todo el cerebro y la médula espinal. La depresión respiratoria inducida por fármacos probablemente se deba a una acción directa sobre los centros respiratorios del tronco encefálico, que están deprimidos en su actividad de estimulación eléctrica y también ven una reactividad reducida a aumentos en el dióxido de carbono. La acción depresiva del reflejo de la tos también se debe a un efecto directo sobre el Centro de la tos en la médula. Los efectos antitusivos ocurren a dosis más bajas que las requeridas normalmente Para inducir analgesia. El fentanilo también causa miosis, pero no está claro por qué interacción. El fentanilo causa una motilidad gastrointestinal reducida y un aumento del tono de los músculos lisos del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos se retrasa, y las contracciones propulsivas peristálticas del intestino delgado y el colon se reducen. Al mismo tiempo, la hipertensión de los músculos lisos intestinales puede conducir a la aparición de estreñimiento. También se ha registrado una reducción de las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas, con tendencia al espasmo del esfínter Oddi. El fentanilo causa la liberación de histamina, que a veces se acompaña de vasodilatación periférica. Otras manifestaciones de liberación de histamina incluyen picor, erupción cutánea, hiperemia conjuntival (ojos rojos), sudoración e hipotensión ortostática. El fentanilo puede causar depresión respiratoria. El riesgo de tal ocurrencia es menor en pacientes en tratamiento crónico con opioides que han desarrollado tolerancia a los efectos de estas sustancias. Durante la fase de ajuste de la dosis del fármaco, la aparición de somnolencia debe considerarse como un evento centinela, precursor de la depresión respiratoria. El pico de depresión respiratoria ya puede aparecer de 15 a 30 minutos después del inicio de la ingesta de fentanilo y puede persistir durante varias horas. Debe tenerse en cuenta que algunos sujetos pueden experimentar depresión respiratoria grave o mortal incluso a las dosis normales recomendadas. El fentanilo, cuando se administra rápidamente por vía intravenosa en dosis altas masivas, puede interferir con la respiración, ya que causa rigidez de los músculos respiratorios.

Tras la administración intravenosa, el fentanilo se distribuye rápidamente en los tejidos biológicos. La droga se acumula en el músculo esquelético y el tejido adiposo y se libera lentamente en la sangre. La semivida varía entre 3 y 12 horas. El volumen de distribución del fentanilo es de 4 L / kg. El fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado. La droga se somete a una alta autorización de primer paso. La eliminación se produce principalmente por vía urinaria, en forma de metabolitos y solo alrededor del 10% como fármaco inalterado. Aproximadamente el 9% de la dosis intravenosa se encuentra en las heces, principalmente en forma de metabolitos. Cuando el medicamento se administra por vía intravenosa, el inicio de la acción es casi inmediato. El máximo efecto analgésico respiratorio y depresivo se logra en pocos minutos. La duración de la acción de la analgesia es de 30-60 minutos, después de una dosis intravenosa única de 100 µg (equivalente a 0,1 mg). Cuando se administra por vía intramuscular, el inicio de acción del fentanilo se observa después de unos 7 a 8 minutos. La duración de la acción es mayor alcanzando 1-2 horas. Debe tenerse en cuenta que la duración de la depresión respiratoria inducida por fentanilo puede ser significativamente mayor que el efecto analgésico. El fentanilo tiene la propiedad de ralentizar la frecuencia respiratoria, y el pico de depresión respiratoria de una dosis intravenosa única se observa entre 5 y 15 minutos después de la inyección.

La síntesis de fentanilo (N-fenil-N - (1 - fenetil - 4-piperidinil) propanamida) fue realizada por Janssen Pharmaceutica en tres fases, comenzando con clorhidrato de 4-piperidinona. La secuencia comienza con la N-alquilación del clorhidrato de 4 - piperidinona con 2 - feniletilbromuro para dar N - fenetil - 4-piperidinona (NPP). El siguiente paso implica la aminación reductiva de la NPP usando anilina y borohidruro de sodio para dar 4 - anilino-n-fenetilpiperidina (ANPP). El último paso implica la N-acilación de la amina terciaria con anhídrido propiónico para formar el producto final, fentanilo. La industria farmacéutica ha desarrollado varios análogos del fentanilo: .

El fentanilo intravenoso es ampliamente utilizado para anestesia y analgesia, con mayor frecuencia en quirófanos y unidades de cuidados intensivos. A menudo se administra en combinación con una benzodiazepina, como el midazolam (generalmente preferido al diazepam para la vida media más corta) para producir analgesia durante el período de anestesia. Extremadamente común es su uso en la inducción de la anestesia asociándola con un agente hipnótico como el propofol. Su acción analgésica también se utiliza en muchos procedimientos diagnósticos o terapéuticos, como endoscopia, cateterismo cardíaco, cirugía oral y otros. Además, el fentanilo (generalmente por vía transdérmica) se usa a menudo en el tratamiento del dolor crónico y, especialmente, del dolor neoplásico. También se ha utilizado en Endodoncia para mejorar la acción anestésica local durante el tratamiento del conducto radicular. El fentanilo está disponible como parche transdérmico para el tratamiento y tratamiento del dolor crónico (Durogesic / Duragesic / Matrifen). El parche libera gradualmente el principio activo que tiende a acumularse en los tejidos adiposos del cuerpo. Desde estos sitios de almacenamiento, posteriormente, el medicamento se libera lentamente en la sangre durante un período de tiempo que puede alcanzar las 72 horas, lo que permite el alivio del dolor durante mucho tiempo. Los parches transdérmicos de fentanilo (comercializados por muchas compañías farmacéuticas como medicamentos equivalentes) se producen en diferentes formatos: Parche 5, 25cm2 caracterizado por una velocidad de liberación de 12, 5 µg/hora parche 10, 5cm2 con una velocidad de liberación de 25 µg/h, 21, 0cm2 y liberación de 50 µg/hora, 31, 5cm2 y liberación de 75 µg/hora, 42cm2 y liberación de 100 µg/hora. La dosis, como se ha visto, varía con el tamaño del parche, ya que la tasa de absorción transdérmica, a cierta temperatura de la piel, es generalmente constante. La tasa de absorción depende de una serie de factores: la temperatura corporal, las características individuales de la piel, la cantidad de grasa corporal y la colocación del parche en sí. Los diferentes sistemas de liberación utilizados por diferentes fabricantes pueden dar lugar a diferentes tasas de absorción individuales. El parche normalmente surtirá efecto, en condiciones normales, en un plazo de 8 a 12 horas. Por esta razón, los parches de fentanilo a menudo se prescriben en combinación con otros opiáceos (por ejemplo, morfina, metadona, hidromorfona y oxicodona) para controlar adecuadamente el dolor agudo. En el contexto de los cuidados paliativos, el fentanilo transdérmico desempeña un papel preciso. De hecho, se utiliza en: en el mercado, hay una formulación sólida de citrato de fentanilo colocado en un palo para formar una piruleta (Actiq), que debe colocarse en la boca, apoyado contra la mejilla, y luego se mueve rítmicamente hacia el interior de la cavidad oral utilizando el aplicador proporcionado. Este tipo de acción permite que el producto se disuelva lentamente en la boca, maximizando su ingesta oromucosa. La formulación debe mantenerse en la boca y no masticarse, porque el uso correcto permite la liberación rápida de fentanilo en el organismo. De hecho, la absorción de fentanilo a través de la membrana mucosa de la boca ocurre significativamente más rápido que la asimilación sistémica, secundaria a la ingestión, con absorción por el tracto gastrointestinal. De hecho, incluso en presencia de una buena capacidad de absorción por el intestino delgado, debe tenerse en cuenta el importante metabolismo de primer paso, que conduce a una biodisponibilidad oral de alrededor del 33%. Los sujetos con problemas de boca seca pueden usar el producto que tiene la capacidad de humedecer la membrana mucosa de la boca con unas pocas gotas de agua. La formulación de la oromucosa debe consumirse en aproximadamente 15 minutos. Si el consumidor debe mostrar signos marcados de efectos de naturaleza opioide, principalmente somnolencia, antes del agotamiento completo de la unidad, es necesario detener la ingesta inmediatamente retirando el producto de la boca y evaluar la posibilidad de reducir la dosis o el tiempo de exposición en el futuro. La formulación de la oromucosa está destinada a individuos tolerantes a los opioides y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor neoplásico. También es útil para el dolor agudo severo que puede manifestar sujetos que sufren de patologías osteostriceche severas, dolor de espalda baja, en algunos casos neuropatía, artritis aguda y en otros casos de dolor crónico de naturaleza no neoplásica. Una aplicación interesante de la formulación oromucosa es su posible uso en pacientes pediátricos pequeños, involucrados en trauma y para quienes surge un problema de manejo del dolor. Esta formulación a menudo permite un enfoque más "suave" , evitando en primera instancia la canulación de una vena periférica, permitiendo así una mayor conformidad del paciente pequeño. Por otro lado, es necesaria una cuidadosa monitorización del niño y una cuidadosa titulación de la dosis terapéutica. La formulación está disponible en seis dosis: comprimidos de 200µg, 400µg, 600µg y 800µg más dosis de 1200µg y 1600µg. Los envases comerciales contienen un mínimo de 3 a un máximo de 15 comprimidos. También hay formulaciones producidas por compañías farmacéuticas como un medicamento equivalente. Recientemente, Las formulaciones para aerosoles nasales se han vuelto comercialmente disponibles. En cada entrega nasal, 50µg de la sustancia activa se rocía en una fosa nasal. La dosis puede aumentarse gradualmente hasta una dosis suficiente para asegurar una mejoría marcada de los síntomas del dolor. Si los resultados obtenidos no se consideran satisfactorios, es posible volver a administrar la misma cantidad de medicamento pero no menos de 10 minutos después del primer parto. En el mercado hay formulaciones de aerosol nasal de diferentes dosis, con concentraciones disponibles iguales a 50µg de ingrediente activo, 100µg y 200µg. Los aerosoles nasales y algunas formulaciones con inhaladores especiales pueden causar una respuesta rápida, pero el rápido inicio de concentraciones altas en sangre puede comprometer el perfil de seguridad del medicamento. Una última consideración es inherente al alto costo de estos dispositivos. El envase de 10 dosis de 50µg tiene un coste para el público de unos 107€, frente a un coste de unos 43 € para los comprimidos orosolubles (4 comprimidos), y un coste de unos 3 € para 5 ampollas de 100µg de fentanilo.

Los efectos secundarios más importantes (más del 10% de los pacientes) incluyen diarrea, náuseas, estreñimiento, boca seca, somnolencia, confusión, debilidad y sudoración. Con una frecuencia menor (3-10% de los pacientes) son dolor abdominal, dolor de cabeza, fatiga, anorexia y pérdida de peso, mareos, nerviosismo, alucinaciones, ansiedad, depresión, síntomas pseudogripales, dispepsia, disnea (dificultad para respirar), hipoventilación, apnea y retención urinaria. El fentanilo también se ha asociado con afasia. A pesar de ser un analgésico más potente que la morfina, el fentanilo tiende a inducir menos náuseas y menos liberación de histamina, y consecuentemente menos picor. Al igual que con otros fármacos liposolubles, la farmacodinámica del fentanilo no es fácil de interpretar: no hay datos seguros sobre la farmacodinámica del fentanilo en pacientes ancianos, en sujetos caquécticos o debilitados, los tipos de pacientes que a menudo recurren al fentanilo por vía transdérmica. Esto podría explicar el creciente número de informes, registrados desde la década de 1970, de un efecto adverso grave, la depresión respiratoria. En 2006, la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos monitoreó algunas muertes sospechosas causadas por paro respiratorio y/o cardíaco. Solo en septiembre de 2008 la agencia de medicamentos del Reino Unido advirtió sobre los posibles riesgos relacionados con el uso de fentanilo.

El fentanilo es una de las drogas más compradas en el mercado clandestino de drogas en la web oscura. La droga se compra principalmente en China, donde se encuentra el mayor número de proveedores de opioides sintéticos, y se entrega por correo en un sobre de carta normal. Las autoridades estiman que en 2015 el uso de fentanilo y otras drogas similares causó 9.580 muertes en los Estados Unidos, un aumento del 73% en comparación con 2014. También se estima que el número de muertes por sobredosis en los Estados Unidos está aumentando, con el número de muertes que es de alrededor de 59 000 en 2016 y 120 000 en dos años (2017 - 2018). Para contrarrestar sus efectos, la naloxona se usa como medicamento de primeros auxilios.

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