Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington, o corea de Huntington, es una enfermedad genética neurodegenerativa que afecta la coordinación muscular y conduce al deterioro cognitivo y a problemas psiquiátricos. Por lo general comienza durante la mediana edad; es la enfermedad más frecuente debido a la genética en cuadros clínicos neurológicos con movimientos involuntarios anormales (que toman el nombre de Corea). Es mucho más común en personas de ascendencia europea occidental que las de ascendencia asiática o Africana. La enfermedad es causada por una mutación autosómica dominante en una de las dos copias (alelos) de un gen que codifica una proteína llamada huntingtina, lo que significa que cada hijo de una persona afectada tiene un 50% de probabilidades de heredar la afección. La base genética de la enfermedad fue descubierta en 1993 gracias a una investigación internacional liderada por la Hereditary Disease Foundation. Los síntomas físicos de la enfermedad pueden comenzar a cualquier edad, pero con mayor frecuencia entre los 35 y los 44 años. Los síntomas de la enfermedad pueden variar entre individuos e incluso entre miembros afectados de la misma familia, pero generalmente su progresión puede predecirse. Los primeros síntomas son a menudo el estado de ánimo sutil o problemas cognitivos seguido de una falta general de coordinación y una marcha inestable. A medida que la enfermedad progresa, los movimientos corporales descoordinados se vuelven más y más notorios y van acompañados de una disminución de las habilidades mentales y problemas de comportamiento y psiquiátricos. Las complicaciones, como la neumonía, las enfermedades cardíacas y el daño físico por caídas, reducen la esperanza de vida a unos 20 años desde el inicio de los síntomas. No hay cura para la condición, y la atención a tiempo completo se hace necesaria en las etapas posteriores de la enfermedad. Los tratamientos son solo farmacológicos y no pueden aliviar muchos de sus muchos síntomas.

Aunque la corea de Huntington había sido reconocida como un trastorno desde al menos la Edad Media, la causa permaneció desconocida hasta las últimas décadas del siglo XX. La condición, a lo largo de los años, se ha asociado con diferentes denominaciones, originalmente llamadas simplemente "Corea" para los movimientos típicos de baile desigual, entonces también se llamaba "Corea hereditaria" y "Corea progresiva crónica" . La primera mención cierta de la enfermedad aparece en una carta de Charles Oscar Waters, publicada en la primera edición del Tratado práctica de Medicina de Robley Dunglison, en 1842. Waters habló de "una forma de Corea, vulgarmente llamada magrums" , agregando descripciones precisas de los síntomas, su progresión y la herencia característica de la enfermedad. En 1846 Charles Gorman observó que en regiones bien ubicadas había una mayor prevalencia. Independientemente de Gorman y Waters, ambos estudiantes de Dunglison en Jefferson Medical College en Filadelfia, Johan Christian Lund también describió la condición en 1860. En particular, señaló que en Setesdalen, un valle montañoso aislado en Noruega, había una alta prevalencia de demencia asociada a una condición de trastornos del movimiento que se encuentra en las familias. La primera descripción completa de la enfermedad fue por George Huntington Y ocurrió en 1872. Al examinar la historia clínica combinada de varias generaciones de una familia que tenían síntomas similares, se dio cuenta de que estas Condiciones tenían que estar relacionadas. También en Europa, la enfermedad ha despertado un gran interés entre los científicos, incluidos Louis Théophile Joseph Landouzy, Désiré-Magloire Bourneville, Camillo Golgi y Joseph Jules Dejerine, tanto que a finales del siglo XIX la mayoría de las investigaciones sobre la enfermedad eran europeas. A finales del siglo XIX, la enfermedad era ahora conocida en todo el mundo como una condición en sí misma. Durante el redescubrimiento de la teoría mendeliana, que ocurrió a principios del siglo XX, la enfermedad de Huntington fue utilizada como un ejemplo de transmisión autosómica dominante. El biólogo inglés William Bateson utilizó el árbol genealógico de las familias afectadas para determinar la etiología genética de la afección. La investigación sobre la causa de la enfermedad hizo un gran progreso en 1968, cuando Milton Wexler, un psicoanalista de Los Ángeles, fundó la Hereditary Disease Foundation, después de que su esposa Leonore Sabin fuera diagnosticada con la enfermedad de Huntington. Gracias a esta fundación, se inició en 1979 el proyecto de investigación colaborativa Estados Unidos - Venezuela sobre la enfermedad de Huntington, que registró un importante paso adelante en 1983 con el descubrimiento de la ubicación aproximada de un gen causal. Este resultado se logró gracias a un estudio que se centró en las poblaciones de dos pueblos Venezolanos aislados, Barranquitas y Lagunetas, donde había una prevalencia inusualmente alta de la enfermedad. El desarrollo de métodos para el marcado del ADN permitió iniciar el Proyecto Genoma Humano. En 1993, el equipo de investigación aisló el gen causal preciso 4p16. 3, por lo que es el primer locus reconocido utilizando este método de una enfermedad autosómica. Al mismo tiempo, se hicieron descubrimientos fundamentales sobre los mecanismos de la enfermedad, incluyendo investigaciones del equipo de Investigación de Anita Harding sobre los efectos de la longitud del gen. La afección originalmente llamada Corea de Huntington se conoce como enfermedad de Huntington, porque no todos los pacientes desarrollan Corea y debido a la importancia de los problemas cognitivos y conductuales.

La aparición tardía de la enfermedad no suele afectar a la reproducción. La prevalencia mundial de la enfermedad de Huntington es de 5 a 10 casos por cada 100.000 personas, pero hay una fuerte variación geográfica debido a la etnia y la migración. La prevalencia es similar para hombres y mujeres. La tasa de incidencia es mayor en las poblaciones de ascendencia europea occidental, con una media de entre 3 y 7 casos por cada 100 000 personas, y es menor en el resto del mundo, por ejemplo, 1 de cada 1 000 000 en personas de origen asiático o Africano. Además, se observa una prevalencia mucho mayor en algunas zonas bien situadas, en comparación con el promedio regional. Uno de los valores de prevalencia más altos, se registra en las poblaciones aisladas de la región del Lago de Maracaibo en Venezuela, donde la enfermedad de Huntington afecta hasta 7 000 individuos de cada 1 000 000. Se han encontrado otras áreas de alta prevalencia en Tasmania y regiones específicas de Escocia, Gales y Suecia. El aumento de la prevalencia en algunos casos se produce debido a un efecto local del fundador, debido a una historia de migración de vectores en una zona de aislamiento geográfico. Analizando estudios genealógicos, algunos de estos vectores han sido rastreados cientos de años atrás. Los haplotipos genéticos también pueden proporcionar evidencia de variaciones geográficas en la prevalencia. Hasta el descubrimiento de la prueba genética, las estadísticas solo podían incluir el diagnóstico clínico basado en síntomas físicos y antecedentes familiares de la enfermedad de Huntington, excluyendo a aquellos que habían muerto por otras causas antes del diagnóstico. Con la creciente disponibilidad de pruebas genéticas, es probable que aumenten los datos sobre la incidencia y la prevalencia.

La enfermedad de Huntington es una de las enfermedades causadas por la expansión de los trillizos : son causadas por el estiramiento, en mayor medida de lo normal, de una sección repetida de un gen. El gen HTT se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 en el locus 4p16. 3. HTT contiene una secuencia de tres bases de ADN: citosina-adenina-guanina (CAG), repetida varias veces, conocida como una expansión triplete. CAG es el código genético para la codificación de la glutamina, por lo que una serie de estos trillizos, conduce a la producción de una cadena de glutamina conocida como el tracto poliglutamínico (o tracto poliq), mientras que la parte repetida del gen se llama la región Poliq. En general, las personas sanas tienen menos de 36 repeticiones de CAG en la región polyQ; una secuencia de 36 o más trillizos implica la producción de una proteína que tiene características diferentes. La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, lo que significa que un individuo afectado generalmente hereda una copia del gen con una expansión repetida del triplete de nucleótidos (el alelo mutante) de un padre afectado. La penetrancia de la mutación es muy alta, aquellos que poseen una copia mutada del gen tendrán la enfermedad. En este tipo de modelo de herencia, cada descendiente de un individuo afectado tendrá un riesgo del 50% de heredar el alelo mutante y así ser afectado por la enfermedad. Esta probabilidad es independiente del sexo.

Todos los seres humanos tienen dos copias del gen que codifica la proteína huntingtina (HTT); el gen también se llama IT15 (transcripción interesante 15). Parte de este gen consiste en una sección que varía en longitud entre individuos y entre generaciones. Cuando la longitud de esta sección repetida alcanza un cierto umbral, produce una forma alterada de la proteína, llamada proteína huntingtina mutada (mHTT, Htt mutada). Las diferentes funciones de esta proteína son la causa de cambios patológicos que a su vez causan los síntomas de la enfermedad. La proteína huntingtina (HTT) interactúa con más de 100 otras proteínas y parece tener múltiples funciones biológicas. La mutación de la enfermedad de Huntington es genéticamente dominante en penetrancia casi completa: la mutación de uno de los genes HTT de una persona causa la enfermedad. La herencia no está influenciada por el sexo, pero la longitud de la sección repetida del gen (y por lo tanto la gravedad) puede estar influenciada por el sexo del Padre afectado: la amplificación de la mutación ocurre durante la espermatogénesis, y está en el origen del fenómeno de anticipación de la enfermedad, si se transmite por el padre. La forma alterada mHtt aumenta la muerte de ciertos tipos de neuronas. Las diferentes regiones del cerebro tienen una cantidad y dependencia diferentes de estas neuronas y, por lo tanto, su participación varía en consecuencia. Un número de repeticiones que van de 36 a 39 conduce a una enfermedad en forma de penetrancia reducida, con un inicio mucho más tarde en la edad y con una progresión más lenta. En algunos casos, el inicio puede ser tan tarde que los síntomas nunca se notan. Con secuencias repetidas muchas veces, la enfermedad tiene una penetrancia completa y puede comenzar incluso antes de los 20 años, por lo que se conoce como enfermedad juvenil de Huntington o variante de Westphal. Esto representa alrededor del 7% de las condiciones. Las repeticiones de trillizos CAG mayores de 28 son inestables en la fase de replicación y esta inestabilidad tiende a aumentar a medida que aumenta el número de repeticiones presentes. Esto a menudo conduce a nuevas expansiones con el paso generacional (mutaciones dinámicas) en lugar de reproducir una copia exacta de la repetición de trinucleótidos. Esto implica un cambio en el número de repeticiones presentes en las generaciones posteriores, de modo que un padre no afecto, pero que presenta un número de "Intermedio" de repeticiones (28 - 35) o "penetrancia incompleta" (36 - 40), puede transmitir una copia del gen con un mayor número de repeticiones de la llegada a tener una condición de penetración total de la enfermedad. Tales aumentos en el número de repeticiones (que conducen a una disminución en la edad de inicio y un aumento en la gravedad de la enfermedad) a lo largo de las generaciones posteriores es un fenómeno conocido como anticipación genética. La inestabilidad aparece mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis, de hecho los alelos heredados de la madre tienen una longitud de repetición similar, mientras que los heredados del padre son más propensos a presentar una longitud aumentada. Es raro que la enfermedad de Huntington sea causada por una nueva mutación en la que ninguno de los padres posee más de 36 repeticiones CAG. El comportamiento de esta proteína mutada no se conoce completamente, pero se sabe que es tóxica para ciertos tipos de células, especialmente las del cerebro. El daño temprano es más notable en el cuerpo estriado, pero a medida que la enfermedad progresa, otras áreas del cerebro se ven afectadas aún más conspicuamente. Los primeros síntomas son atribuibles a las funciones del cuerpo estriado y sus conexiones corticales, es decir, el control sobre el movimiento, el estado de ánimo y las funciones cognitivas superiores. En los raros casos en que ambos padres tienen un gen de huntingtina expandido, el riesgo aumenta al 75%, y cuando uno de los dos padres tiene dos copias expandidas, el riesgo es del 100% (todos los hijos se verán afectados). Los individuos con ambos genes involucrados son raros. Durante algún tiempo, la enfermedad de Huntington fue considerada la única condición para la cual la posesión de un segundo gen mutado no afectó ni los síntomas ni la progresión, pero desde entonces se ha descubierto que esto puede afectar tanto el fenotipo como la tasa de progresión de la enfermedad. El gen de la huntingtina se expresa en todas las células de mamíferos. Las concentraciones más altas se encuentran en el cerebro y los testículos, mientras que hay cantidades moderadas en el hígado, el corazón y los pulmones. La función de la proteína HTT en humanos no está clara. Interactúa con las proteínas que están involucradas en la transcripción, la señalización celular y el transporte intracelular. En animales modificados genéticamente para desarrollar la enfermedad de Huntington, se han encontrado varias funciones del HTT. En estos animales, la proteína HTT ha demostrado ser fundamental para el desarrollo embrionario, tanto es así que su ausencia está vinculada a la muerte del embrión. También actúa como un agente anti-apoptótico para prevenir la muerte celular programada y controla la producción de factor neurotrófico cerebral, una proteína que protege a las neuronas y regula su nacimiento durante la neurogénesis. El HTT también facilita el transporte vesicular, la transmisión sináptica neuronal y controla la transcripción genética. Si la expresión del gen HTT aumenta, la producción de la proteína HTT se incrementa en consecuencia y la supervivencia de las células cerebrales se mejora, mientras que los efectos de la mHTT se reducen. Cuando la expresión del gen HTT se reduce, el resultado es típico de la presencia de mHTT. En los seres humanos, la destrucción del gen normal no causa la enfermedad. Se cree que la enfermedad es causada no por la producción inadecuada de HTT, sino por una ganancia en la funcionalidad de la mHTT. La proteína de unión a CREB (CBP), un factor de transcripción, es esencial para la función celular, ya que actúa como coactivador para un número significativo de promotores. Además, los aminoácidos que forman CBP incluyen una serie de 18 glutaminas. Por lo tanto, las glutaminas presentes en la CBP interactúan directamente con el aumento en el número de glutaminas en la cadena HTT, esto resulta en el desplazamiento de la CBP de su posición típica cerca del núcleo. En los cerebros de aquellos que tenían la enfermedad de Huntington, sometidos a autopsia, también se encontró que tenían una cantidad muy pequeña de CBP. Además, cuando hay sobreexpresión de CBP, la muerte celular inducida por poliglutamina disminuye, demostrando además que CBP juega un papel importante en la enfermedad de Huntington y en el funcionamiento general de las neuronas. La mayoría de las complicaciones potencialmente mortales son el resultado de la coordinación muscular y, en menor medida, de los cambios de comportamiento inducidos por el deterioro progresivo de la función cognitiva. El mayor riesgo es desarrollar neumonía; la mitad de los enfermos de Huntington mueren por esta causa. Con el deterioro de la capacidad de sincronizar movimientos, surgen problemas con la compensación pulmonar, un mayor riesgo de aspiración de alimentos o bebidas, y un aumento en las posibilidades de contraer neumonía. El segundo riesgo más grande es la enfermedad cardíaca, que es responsable de casi una cuarta parte de las muertes de personas con la enfermedad. El suicidio es la tercera causa de muerte, con el 7,3% de los enfermos de Huntington quitándose la vida, mientras que al menos el 27% intenta hacerlo. No está claro hasta qué punto los pensamientos suicidas se ven afectados por los síntomas psiquiátricos o el deseo del paciente de evitar las etapas posteriores de la enfermedad. Otros riesgos asociados son la asfixia, las lesiones por caídas y la malnutrición.

Hay múltiples cambios celulares a través de los cuales la función tóxica del TTM (huntingtina mutada) puede manifestarse y, por lo tanto, conducir a la enfermedad de Huntington. Durante la modificación post-traslacional de la mHTT, la escisión de la proteína puede dejar pequeños fragmentos que consisten en la expansión de la poliglutamina. La naturaleza polar de la glutamina causa interacciones con otras proteínas cuando hay una sobreabundancia de proteínas HTT. Por lo tanto, las moléculas de mHTT formarán enlaces de hidrógeno entre sí, formando una proteína agregada en lugar de plegarse a proteínas funcionales. Con el tiempo, los agregados se acumulan, comenzando a interferir con la función de la neurona al fusionarse en un proceso llamado agregación de proteínas, una forma de cuerpos incluidos. El exceso de proteína agregada alrededor de axones y dendritas conduce a la interrupción de la transmisión de neurotransmisores ya que las vesículas (llenas de neurotransmisores) ya no pueden moverse a través del citoesqueleto. Este proceso conduce, con el tiempo, a una capacidad cada vez menor de liberar neurotransmisores. Los cuerpos incluidos se encontraron tanto en el núcleo celular como en el citoplasma. La presencia de cuerpos de inclusión en las neuronas, son uno de los primeros cambios patológicos, y algunos experimentos han demostrado que puede ser tóxico, sin embargo, otros experimentos han demostrado que pueden ser una parte del mecanismo de defensa que ayuda en la protección de la célula. Se han identificado varias formas en las que el mHTT puede causar muerte celular. Estos incluyen: efectos sobre las proteínas chaperonas, que ayudan a la proteína a plegarse y eliminar las mal plegadas; interacciones con caspasas, que desempeñan un papel en el proceso de eliminación de células; los efectos tóxicos de la glutamina en las células nerviosas; deterioro de la capacidad de producción de energía dentro de las células; los efectos sobre la expresión de genes. Los efectos citotóxicos del ttmh se amplifican fuertemente por las interacciones con una proteína llamada Rhes, que se expresa principalmente en el cuerpo estriado. La enfermedad de Huntington afecta a todo el cerebro, pero algunas áreas parecen más vulnerables que otras. Los efectos tempranos más importantes ocurren especialmente en un área de los núcleos de la base, llamada el cuerpo estriado que está compuesto por el núcleo caudado y el putamen. Otras áreas afectadas son la sustancia negra, las áreas 3, 5 y 6 de la corteza cerebral, el hipocampo, las células de Purkinje en el cerebelo, los núcleos de tubérculos laterales del hipotálamo y partes del tálamo. Estas áreas se ven afectadas por su estructura y el tipo de neuronas que contienen. Cuando pierden células, parecen reducidas en tamaño. Las neuronas espinosas del cuerpo estriado son las más vulnerables, especialmente aquellas con proyecciones hacia el globo pálido externo, mientras que las interneuronas y las células espinosas con proyecciones hacia el globo pálido interno son menos afectadas. La enfermedad de Huntington también causa un aumento anormal de los astrocitos y la activación de la microglía, las células inmunitarias del cerebro. Los núcleos basales, la parte del cerebro más afectada en las primeras etapas de la enfermedad, juegan un papel clave en el control del movimiento y el comportamiento. Sus funciones no se entienden completamente, pero las teorías actuales sugieren que son parte del sistema de funciones ejecutivas y el circuito Motor. Los núcleos de la base normalmente inhiben un gran número de circuitos que generan movimientos específicos. Para llevar a cabo un movimiento particular, la corteza cerebral envía una señal a los núcleos basales que conduce a inhibir un circuito específico y luego llevar a cabo el movimiento. El daño a los núcleos basales puede causar la liberación o restauración de inhibiciones de manera irregular e incontrolada, esto resulta en movimientos iniciados involuntariamente o interrumpidos antes de su finalización prevista. El daño acumulado en esta zona provoca así los movimientos característicos relacionados con la enfermedad de Huntington.

Un examen médico, a veces asociado con un examen psiquiátrico, puede determinar si el inicio de la enfermedad ha comenzado. La ocurrencia de movimientos accidentales excesivos, de cualquier parte del cuerpo, son a menudo la razón por la que se lleva a cabo la consulta médica. Si estos movimientos aparecen repentinos y con una distribución aleatoria, sugieren un diagnóstico de enfermedad de Huntington. Los síntomas cognitivos o psiquiátricos rara vez están presentes en el primer diagnóstico, mientras que generalmente se reconocen a posteriori o cuando se desarrollan más. El punto de progresión de la enfermedad se puede medir utilizando la escala de evaluación "Unified Huntington" que proporciona un sistema generalizado de evaluación basado en la funcionalidad motora, conductual, cognitiva y funcional. Los síntomas de la enfermedad de Huntington generalmente se hacen evidentes entre los 40 y los 50 años, pero pueden comenzar a cualquier edad, desde la infancia hasta la vejez. En las primeras etapas hay ligeros cambios en la personalidad, las facultades cognitivas y la capacidad física. Los síntomas físicos suelen ser los primeros en notarse, mientras que los síntomas cognitivos y psiquiátricos generalmente no son lo suficientemente graves como para ser reconocidos en las primeras etapas. El inicio, la progresión y la extensión de los síntomas cognitivos y psiquiátricos varían significativamente entre los individuos. Los síntomas físicos iniciales más característicos son movimientos irregulares, aleatorios e incontrolables llamados "Corea" . La corea puede ser visible inicialmente como inquietud general, pequeños movimientos involuntarios o incompletos, falta de coordinación, ralentización de los movimientos oculares sacádicos. Estas anomalías motoras menores típicamente preceden a los signos más obvios de disfunción motora por al menos tres años. La aparición clara de síntomas como rigidez, movimientos retorcidos o posturas anormales aparece cuando la enfermedad progresa. Estos son signos de que el sistema del cerebro que regula el movimiento se ha visto afectado. Las funciones psicomotoras se reducen cada vez más, de modo que cualquier acción que requiera control muscular se ve afectada. Las consecuencias más comunes son inestabilidad, expresión facial anormal y dificultad para masticar, tragar y hablar. Dificultad para comer, comúnmente puede conducir a la pérdida de peso y desnutrición. Los trastornos del sueño también se consideran síntomas. Los pacientes pediátricos con enfermedad de Huntington tienen un curso sintomatológico diferente, ya que la enfermedad generalmente progresa más rápido y la Corea aparece desde el principio con rigidez, siendo este el síntoma dominante. Los episodios convulsivos también ocurren con frecuencia. Las capacidades cognitivas se deterioran progresivamente. En particular, se ven afectadas las funciones ejecutivas que incluyen la planificación, la flexibilidad cognitiva, el pensamiento abstracto, la adquisición de reglas, la iniciación de acciones apropiadas y la inhibición de acciones inapropiadas. A medida que la enfermedad progresa, los déficits de memoria tienden a aparecer. Se detectan déficits de memoria a corto plazo y dificultades en la memoria a largo plazo, incluidos déficits en la memoria episódica (memoria de la vida), la memoria de procedimiento (memoria de cómo se realiza una actividad) y la memoria de trabajo. Las discapacidades cognitivas tienden a empeorar con el tiempo, hasta que conducen a un estado de demencia. Este conjunto de déficits se ha definido como "demencia subcortical" para distinguirlos de los efectos típicos de las demencias corticales, como la enfermedad de Alzheimer. También se han reportado manifestaciones neuropsiquiátricas como ansiedad, depresión, reducción de las emociones (vaciamiento emocional), egocentrismo, agresión y comportamientos compulsivos. Este último puede causar o empeorar ciertas adicciones, incluido el alcoholismo, el juego y la hipersexualidad. También se observaron dificultades para reconocer las expresiones negativas de otras personas. La prevalencia de estos síntomas es muy variable en los estudios realizados, con tasas estimadas entre el 33% y el 76%. Para muchos enfermos y sus familias, estos síntomas se encuentran entre los aspectos más angustiosos de la enfermedad, que a menudo afectan la vida cotidiana y constituyen un motivo de hospitalización. Los pensamientos y los intentos de suicidio son más frecuentes en los enfermos que en la población general. La huntingtina mutada se expresa en todo el cuerpo y está relacionada con anomalías en los tejidos periféricos que son causadas directamente por esta expresión génica fuera del cerebro. Estas anomalías incluyen: atrofia muscular, insuficiencia cardíaca, reducción de la tolerancia a la glucosa, pérdida de peso, osteoporosis y atrofia testicular. Las herramientas Biomédicas de imagen, como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), pueden mostrar, al comienzo de la enfermedad, atrofia del núcleo caudado. Sin embargo, este aspecto no es diagnóstico para la condición. La atrofia cerebral generalizada se puede ver en las etapas avanzadas de la enfermedad. Las técnicas de neuroimagen funcional como la RMN y la PET pueden mostrar cambios en la actividad cerebral antes de que aparezcan los síntomas físicos, pero son herramientas experimentales, y aún no, a partir de 2013, se utilizan en la clínica. Alrededor del 99% de los diagnósticos de la enfermedad de Huntington que se basan en síntomas típicos y antecedentes familiares de la enfermedad, son confirmados por pruebas genéticas para resaltar la repetición de la secuencia de trinucleótidos. La mayoría de los casos restantes que no tienen alteración genética, se llaman trastornos similares a Huntington. La etiología de la mayoría de estas Condiciones sigue siendo desconocida. Otras enfermedades autosómicas dominantes que pueden ser mal diagnosticadas como enfermedad de Huntington son la atrofia de rubra dentada y la neuroferritinopatía. También hay enfermedades autosómicas recesivas que se asemejan a la enfermedad de Huntington. Los ejemplos principales son la acantocitosis De Corea, la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa y el síndrome de McLeod relacionado con el sexo. La Corea también puede desarrollarse como resultado de enfermedades no genéticas, como un accidente cerebrovascular, lupus eritematoso sistémico (les), síndromes paraneoplásicos, infección por VIH y como un efecto secundario de ciertos medicamentos. Rara vez en los niños, como resultado de la infección estreptocócica del Grupo A, puede ocurrir una corea de Sydenham autolimitada. El diagnóstico médico de la aparición de la enfermedad de Huntington se puede hacer después de la aparición de síntomas físicos específicos de la enfermedad. La prueba genética se puede utilizar para confirmar el diagnóstico, si no hay antecedentes familiares de la afección. Incluso antes de que aparezcan los síntomas, las pruebas genéticas pueden confirmar si un individuo o un embrión tiene una copia repetida de la secuencia de trinucleótidos del gen HTT que causa la enfermedad. La detección temprana tiene fuertes implicaciones para la psicología, la carrera laboral, las decisiones futuras, la familia y las relaciones de un individuo. A pesar de la disponibilidad de pruebas pre - sintomáticas, solo el 5% de las personas en riesgo de heredar la enfermedad deciden usarla. Debido a que la enfermedad de Huntington implica un patrón hereditario autosómico dominante, hay una alta probabilidad de desarrollar la afección, en personas que presentan un riesgo genético. La prueba genética para la enfermedad consiste en un análisis de sangre que cuenta el número de repeticiones de CAG en cada uno de los alelos HTT. Un resultado positivo no se considera un diagnóstico de todos modos, ya que se puede obtener décadas antes de que comiencen los síntomas. Sin embargo, una prueba negativa significa que el individuo no lleva en su cariotipo la copia expandida del gen y, por lo tanto, nunca desarrollará la enfermedad. Realizar una prueba antes de que comiencen los síntomas, es un evento que cambia la vida y, por lo tanto, una decisión muy personal. La razón principal por la que se recomienda tomar la prueba es tener ayuda en las decisiones de carrera y familia. Más del 95% de las personas en riesgo de heredar la enfermedad optan por no someterse a la prueba, especialmente porque no hay tratamiento. Un tema clave es la ansiedad que experimenta un individuo por no saber si desarrollará la condición, en comparación con el impacto de un resultado positivo. Independientemente del resultado, se encontró que los niveles de estrés eran más bajos dos años después de la prueba, pero el riesgo de suicidio parece aumentado después de un resultado positivo. Las personas que están en la condición de no haber heredado la enfermedad pueden experimentar la culpa del sobreviviente hacia los miembros de su familia que están afectados por ella. El asesoramiento genético en la enfermedad es capaz de proporcionar información, asesoramiento y apoyo tanto para el proceso de toma de decisiones como para la etapa posterior al resultado de la prueba. El asesoramiento y las directrices sobre el uso de pruebas genéticas para la enfermedad se han convertido en modelos para otras enfermedades genéticas, como la ataxia cerebelosa autosómica dominante. Las pruebas presintomáticas para la enfermedad de Huntington también influyeron en las pruebas para otras enfermedades con variantes genéticas, como la enfermedad renal poliquística autosómica dominante, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer de mama. La Red Europea de calidad de la Genética Molecular ha publicado un plan anual de Evaluación Externa de la calidad para las pruebas genéticas moleculares de esta enfermedad, lo que ha permitido elaborar directrices sobre las mejores prácticas para las pruebas genéticas de esta enfermedad y para la asistencia en las pruebas y la comunicación de los resultados. Los embriones producidos por fertilización in vitro pueden ser probados genéticamente para la enfermedad de Huntington utilizando el diagnóstico genético preimplantacional (DGP). Esta técnica, en la que una o dos células se extraen de un embrión y luego se prueban para detectar la anomalía genética, se puede utilizar para garantizar que los embriones que presentan genes con la enfermedad no se implanten y, por lo tanto, la descendencia no heredará la enfermedad. Algunas formas de Diagnóstico Genético Preimplantacional permiten a las personas en riesgo tener hijos sanos sin revelar su genotipo y sin tener información sobre su riesgo. En las pruebas de exclusión, se compara el ADN de los embriones con el de los padres y abuelos para evitar la herencia de la porción cromosómica que contiene el gen de los abuelos afectados por la enfermedad. En las pruebas de no divulgación, solo se implantan embriones libres de enfermedad en el útero, mientras que nunca se da a conocer el genotipo de los padres y, por lo tanto, su riesgo de desarrollar la afección. También es posible obtener un diagnóstico prenatal en un embrión o en un feto en el útero, utilizando material genético fetal adquirido a través de la colección de vellosidades coriales (villocentesis) o líquido amniótico (amniocentesis). Esta técnica también se puede combinar con pruebas de exclusión para evitar la divulgación del genotipo de los padres. El diagnóstico Prenatal se realiza con la intención de que si el feto se encuentra con repeticiones en el gen HTT (o, en las pruebas de exclusión, se encuentra en " alto riesgo ") , se interrumpirá el embarazo.

No hay cura para la enfermedad de Huntington, pero hay tratamientos disponibles para reducir la gravedad de algunos de sus síntomas. Para muchos de ellos, no hay estudios clínicos completos que confirmen su eficacia. A medida que la enfermedad progresa, la capacidad de cuidarse a sí mismo disminuye cada vez más y el cuidado multidisciplinario se hace necesario. Aunque ha habido relativamente pocos estudios sobre ejercicios físicos y terapias que pueden ayudar a recuperar los déficits cognitivos, hay alguna evidencia de la utilidad de la fisioterapia, la terapia ocupacional y la terapia del habla. La pérdida de peso y la dificultad para comer debido a la disfagia debido a la falta de coordinación muscular, son características comunes en la enfermedad, y por lo tanto hacen que el manejo de la nutrición sea un aspecto cada vez más importante a medida que avanza la enfermedad. Se pueden agregar agentes espesantes a los líquidos para hacerlos más densos y, por lo tanto, más seguros de tragar. También puede ayudar al recordar al paciente que coma lentamente y tome pequeños trozos de comida en su boca para evitar atragantarse. Si comer Se vuelve demasiado peligroso o incómodo, puede recurrir a una gastrostomía endoscópica percutánea. Es un tubo de alimentación, fijado permanentemente a través del abdomen y hacia el estómago, lo que reduce así el riesgo de aspiración de los alimentos y proporciona un mejor manejo de la nutrición. Se recomienda encarecidamente la evaluación y el manejo por terapeutas del habla con experiencia en la enfermedad de Huntington. Los pacientes con la enfermedad de Huntington pueden recurrir a un fisioterapeuta para tratar los síntomas físicos de forma no invasiva y sin medicamentos. Los fisioterapeutas pueden evaluar el riesgo de caídas y las estrategias más adecuadas para prevenirlas, así como proporcionar fortalecimiento muscular, estiramientos y ejercicios cardiovasculares. También se pueden recetar ayudas para caminar según corresponda. Los fisioterapeutas también prescriben ejercicios de respiración y técnicas de liberación de las vías respiratorias cuando experimentan el desarrollo de problemas respiratorios. Las directrices terapéuticas para la fisioterapia en la enfermedad de Huntington han sido formuladas por la Red Europea de la enfermedad de Huntington. El objetivo de las intervenciones de rehabilitación temprana es la prevención de la pérdida de la función. La participación en programas de rehabilitación durante la primera fase de la enfermedad puede ser útil, ya que resulta en un mantenimiento a largo plazo de las habilidades motoras y el rendimiento funcional. La rehabilitación durante la fase tardía tiene como objetivo compensar las pérdidas motoras y funcionales. Para el manejo independiente a largo plazo, el terapeuta puede proponer programas de ejercicios personalizados para llevar a cabo en casa. Se han reportado numerosos medicamentos que pueden producir beneficios en animales, incluyendo la creatina, la coenzima Q10 y el antibiótico minociclina. Algunos de estos se probaron en seres humanos en varios ensayos clínicos, pero hasta ahora ninguno ha demostrado ser efectivo. En 2010, se encontró que la minociclina era ineficaz para los seres humanos. Sin embargo, grandes estudios observacionales con voluntarios humanos han revelado mucha información sobre la fisiopatología de la enfermedad de Huntington que es crucial para futuros ensayos clínicos. La tetrabenazina fue aprobada en 2008, en los Estados Unidos de América, para el tratamiento de la corea en la enfermedad de Huntington. Otros medicamentos que ayudan a reducir la Corea incluyen las familias de los neurolépticos y las benzodiazepinas. Compuestos como amantadina o remacemida están, a partir de 2013, todavía bajo estudio, pero han mostrado resultados preliminares positivos. La hipocinesia y la rigidez, especialmente en casos juveniles, se pueden tratar con medicamentos antiparkinsonianos, mientras que los medicamentos hipercinesiaemioclónicos se pueden tratar con ácido valproico. Los síntomas psiquiátricos se pueden tratar con medicamentos similares a los utilizados para la población general. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la mirtazapina se han recomendado para la depresión, mientras que los antipsicóticos atípicos se recomiendan para el tratamiento de la psicosis y los problemas de comportamiento. La consulta de un especialista neuropsiquiátrico se recomienda para pacientes que necesitan tratamiento a largo plazo con múltiples fármacos en combinación. La investigación sobre la fisiopatología de la enfermedad de Huntington se ha centrado en identificar cómo funciona la HTT, cómo difiere la MHT o cómo interfiere con ella, y cómo la enfermedad interfiere con la función cerebral. La investigación se realizó utilizando métodos in vitro, modelos animales y voluntarios humanos. Los modelos animales son fundamentales para comprender los mecanismos fundamentales que causan la enfermedad y para apoyar las primeras etapas del desarrollo de medicamentos. Los animales que han sufrido lesiones cerebrales inducidas químicamente muestran síntomas similares a la enfermedad, pero sin embargo no han imitado sus características progresivas. La identificación del gen de la enfermedad ha permitido el desarrollo de numerosos modelos de animales transgénicos, incluyendo gusanos nematodos, Drosophila melanogaster, ratones, ratas, ovejas, cerdos y monos que expresan huntingtina mutada y desarrollan neurodegeneración progresiva y síntomas similares a la condición. Se están estudiando tres enfoques generales para tratar de retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington: reducir la producción de la proteína mutada, mejorar la capacidad de las células para sobrevivir a sus diversos efectos dañinos y reemplazar las neuronas perdidas. Debido a que la enfermedad es causada por un único gen dominante que codifica una proteína tóxica, el silenciamiento de genes tiene como objetivo reducir la producción de la proteína mutada. Los experimentos en ratones han demostrado que cuando la expresión de mHTT se reduce, los síntomas mejoran. La seguridad del silenciamiento de genes debe demostrarse ahora, para 2013, en cerebros grandes, así como en humanos y primates. Entre los enfoques para mejorar la supervivencia celular en presencia de huntingtina mutada, está la corrección de la regulación transcripcional utilizando inhibidores de histona deacetilasas, la agregación de huntingtina modular, el aumento del metabolismo y la función mitocondrial, y la recuperación de las disfunciones en sináptica. La terapia con células madre consiste en reemplazar las neuronas dañadas, gracias al trasplante de células madre, en las regiones afectadas del cerebro. Los experimentos dieron resultados mixtos con esta técnica en modelos animales y estudios clínicos preliminares. Cualquiera que sea su potencial terapéutico futuro, las células madre ya son una herramienta valiosa para el estudio de laboratorio de la enfermedad. El número de repeticiones de trinucleótidos afecta al 60% de los síntomas, la edad de inicio y la progresión de la enfermedad. Un gran número de repeticiones conducirá a una edad más temprana de inicio de la enfermedad y una progresión más rápida de los síntomas. Las personas con más de sesenta repeticiones a menudo desarrollan la enfermedad antes de los 20 años, mientras que aquellos con menos de 40 repeticiones pueden no mostrar ningún síntoma obvio. Los aspectos que más afectan a la enfermedad son los factores ambientales y otros genes que influyen en el curso de la enfermedad. La esperanza de vida en un paciente suele ser de unos 20 años después de que los primeros síntomas se hagan visibles.

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