Criterios de Milán

Los criterios de Milan son parámetros utilizados para seleccionar pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) en los que es posible realizar quirúrgicamente una resección tumoral y, posiblemente, según la clasificación de Barcelona (BCLC) para realizar un trasplante de hígado. El trasplante hepático es hoy en día el mejor tratamiento para los pacientes que sufren de CHC pequeño, gracias a su capacidad de extirpar simultáneamente todo el tumor y el hígado cirrótico subyacente, lo que representa una condición pre - cancerosa real.

Las primeras experiencias de trasplante de CHC en todo el mundo mostraron resultados decididamente decepcionantes. La primera serie de Starzl, en los Estados Unidos, mostró supervivencia de no más de 40%, con tasas altas de recaída. Calne, Inglaterra, logró apenas un 6% de supervivencia durante 5 años en los 50 pacientes sometidos a trasplante de CHC. En Alemania, del mismo modo, Pichlmayr presentó el 20. Supervivencia actuarial del 4% a los 5 años de 52 pacientes trasplantados por hepatoma. En el primer informe del European Liver Transplant Registry (Eltr)el CHC mostró los peores resultados entre las diversas causas de trasplante, con 30. 8% de supervivencia a los 2 años. Estos datos llevaron a muchos centros a dejar de trasplantar pacientes neoplásicos, o a seleccionarlos de acuerdo con el alcance de su patología. Sin embargo, no había un criterio de selección universalmente reconocido para el CHC.

En 1996, Mazzaferro et al. propusieron los llamados criterios de Milán (criterios de Milán (MC), basando la selección de pacientes a trasplantar en base a los parámetros morfológicos del tumor (tamaño de lesión única ≤ 5 cm o hasta 3 lesiones cada una con un tamaño ≤ 3 cm, en ausencia de metástasis a distancia e infiltración macrovascular). En este estudio de 48 pacientes con CHC irresecable en cirrosis sometidos a trasplante hepático de un donante de cadáver, se demostró una mortalidad total del 17%. Se observó recidiva tumoral en solo 8%. Gracias a estos resultados alentadores, muchos centros comenzaron a adoptar el MC para seleccionar los candidatos para el trasplante, y ahora, después de ser validados en todo el mundo, son utilizados por muchos centros trapiantologici, proporcionando tasas de recurrencia de CHC que rondan el 10%, y sobrevivencias globales a cinco años del 70-90%, valores comparables a los de trasplante hepático para enfermedades tumor Los 35 pacientes incluidos en el MC mostraron una supervivencia global y sin enfermedad a cuatro años del 85% y el 92%, respectivamente, mientras que los 13 pacientes que estaban por encima de los criterios (27% del total), mostraron una supervivencia del 50% y el 59%, respectivamente (P 0. 01 para supervivencia global y P 0. 002 para la supervivencia libre de enfermedades). Hoy, además, los MCs se han adoptado como herramienta para determinar la prioridad del trasplante en el sistema de asignación de órganos de Estados Unidos, UNOS (Union Network Organ Sharing), e insertados dentro de sistemas de estadificación o logaritmos terapéuticos como TNM (tumor Node Metastasis) y la Clínica Barcelona de cáncer de hígado (BCLC).

Sin embargo, a pesar de los excelentes resultados, los MC tienen un problema básico importante: determinan una selección estricta de pacientes, excluyendo a muchos de ellos de la posibilidad de una terapia potencialmente curativa como el trasplante hepático. En un análisis realizado en los tres años 1996-1998 sobre la población estadounidense, El-Serag et al. mostraron que solo 12% de los pacientes de CHC fueron tratados con intención curativa (trasplante o resección), con una supervivencia a tres años superior a 50%, mientras que todos los demás fueron tratados con tratamiento paliativo o sin tratamiento, con una supervivencia a tres años inferior a 10%. Además de esto el riesgo de no ser elegible para el trasplante, los pacientes colocados en lista de espera en los centros que adoptan la política de asignación de MC basado en órganos corren el riesgo de no poder aprovechar esta terapia: esto es porque, mientras espera el trasplante, el tumor puede crecer y exceder los criterios, y luego el paciente es excluido de la lista (abandono). En 1999 Llovet et al. , del grupo de Barcelona, destacó este problema: en su trabajo compararon 77 pacientes sometidos a resección hepática con 87 pacientes trasplantados entre 1989 y 1997, mostrando una supervivencia a 5 años por intención de tratar del 51% y 69% respectivamente. Sin embargo, al evaluar los factores de riesgo en los pacientes resecados, los autores observaron que los pacientes bien seleccionados para cirugía resectiva (niveles bajos de bilirrubina, ausencia de hipertensión Portal) tuvieron una supervivencia a 5 años del 74%. Considerando entonces las sobrevivencias a los 2 años de edad de los dos grupos de trasplantados durante el período 1989 - 1995 (sin MC, 0 - abandono en la lista) y en el período 1996 - 1997 (uso del MC, 8 abandono en la lista), las sobrevivencias fueron de 84% y 54%, respectivamente (P 0. 003). Por lo tanto, paradójicamente, los pacientes con trasplante de MC mostraron una supervivencia por intención de tratar peor que los pacientes resecados. La razón de esta aparente paradoja se debe buscar claramente en la escasez de órganos a trasplantar y, por lo tanto, en los largos tiempos de espera que tienen los pacientes en la lista, hecho que determina su abandono. Para resolver este problema, se están aplicando tres estrategias diferentes:.

Los primeros en proponer criterios ampliados fueron Yao et al. , University of California, San Francisco (UCSF). Los criterios de la UCSF también se basan únicamente en parámetros morfológicos (lesión única ≤ 6. 5 cm, o como máximo 3 nódulos con el mayor ≤ 4. 5 cm y el diámetro total del tumor ≤ 8 cm, en ausencia de metástasis e invasión macrovascular). En su trabajo, Yao et al. analizaron retrospectivamente a 70 pacientes trasplantados de hígado para CHC durante un período de 12 años. Los pacientes que cumplieron los nuevos criterios (60 pacientes, 86%) tuvieron una supervivencia general de 1 y 5 años de 90% y 75%. El 2%, respectivamente, mientras que los pacientes fuera de los criterios de la UCSF (10 pacientes, 14%) mostraron una supervivencia del 50% a 1 año (P 0. 0005). Estos resultados sugirieron que un aumento modesto en los criterios no condujo a una disminución significativa en la supervivencia. Sin embargo, se hicieron varias críticas a este trabajo, antes de lo cual fue el de haber evaluado la estadificación tumoral a partir de datos radiológicos y no anatómico - patológicos: en 2007 Yao publicó un nuevo trabajo en el que confirmó la validez de su modelo incluso si se aplicaba a parámetros preoperatorios. Sin embargo, los criterios de la UCSF todavía no son universalmente reconocidos por todos los centros: en varios estudios europeos y estadounidenses han surgido algunas limitaciones con respecto a estos criterios. Por ejemplo, en un gran estudio multicéntrico de 479 candidatos a trasplante de hígado para CHC en Francia de 1985 a 1998, Decaens et al. evaluaron el papel de los criterios de la UCSF con base en las características anatomopatológicas del tumor antes y después del trasplante. Con base en los resultados obtenidos, los pacientes fuera del MC pero dentro de los criterios de la UCSF (es decir, aquellos que realmente se beneficiaron de la ampliación de los criterios) se encontraron en solo el 10% según los datos radiológicos y el 8% según el análisis de los hígados tomados. Además, al evaluar la supervivencia por intención de tratar con base en los datos previos al trasplante, los pacientes más allá del MCs pero dentro de los criterios de UCSF tuvieron una supervivencia a 5 años de 45. 6 ± 7. 8%, contra 60. 1 ± 3. El 0% de los pacientes dentro del MC, destacando por lo tanto sobrevive menos del 50%.

A partir de los resultados todavía decididamente discordantes con respecto a los criterios de la UCSF, varios autores han propuesto nuevos criterios, con la intención de aumentar la proporción real de pacientes trasplantados. Muchos de estos criterios se basan únicamente en una combinación de datos morfológicos, como los criterios de MCs y UCSF (tamaño del tumor, número de lesiones, volumen tumoral). A continuación se muestra una lista de estos criterios:

Además de los aspectos morfológicos, los elementos biomoleculares, como la invasión vascular, la alfafetoproteína (AFP) y la gradación tumoral, juegan un papel muy importante como índices de agresividad biológica del CHC y como parámetros predictivos de recidiva tumoral y selección de pacientes para trasplante. La invasión Microvascular en muchos estudios fue el factor de riesgo más importante para la recidiva del cáncer, con un riesgo de recidiva de CHC después del trasplante aumentado hasta 15 veces. Además, aunque el número y el tamaño de los tumores disminuyeron tras la introducción del MCS, las tasas de invasión microvascular se mantuvieron estables (21-24%). Ya en 2000 Marsh, del grupo Pittsburgh, propuso modificar la TNM del CHC no solo en función del tamaño y la distribución uni o bilobar, sino también de la presencia de invasión microvascular. Desafortunadamente, el límite de este parámetro es que es diagnosticado solamente en el examen patológico y por lo tanto no puede ser determinado preoperatoriamente; consecuentemente, su uso en los criterios de selección para el trasplante no es factible. La AFP es uno de los mejores parámetros predictivos de invasión microvascular utilizados y, por lo tanto, es un sustituto. En un gran estudio realizado comparando 15. 906 pacientes trasplantados por CHC entre 1997 y 2002 con 19. 404 pacientes trasplantados entre 2002 y 2007 en Estados Unidos (Datos UNOS), la AFP sérica > 455ng/mL fue, junto con la puntuación MELD > 20, el predictor más importante de mortalidad después del trasplante, con un aumento del riesgo de 2. 15 veces de muerte en pacientes con estos valores. La AFP también se correlaciona con el grado de agresividad del CHC, y la dosis de ARNm de AFP se ha propuesto como marcador de diseminación sanguínea del CHC, mostrando una correlación evidente con la invasión vascular y la diferenciación tumoral deficiente. Por esta razón, algunos autores han incorporado la AFP dentro de sus criterios de selección: en este último trabajo, Toso et al. analizaron los datos de UNOS en 6.478 pacientes sometidos a TP en los Estados unidos entre 2002 y 2008, mostrando que solo el volumen tumoral Total (TTV) y la AFP fueron variables predictivas independientes de supervivencia para el paciente, con un aumento de 2 veces el riesgo de mortalidad para los pacientes fuera de los criterios propuestos. La gradación tumoral es otro parámetro extremadamente importante: Kirimlioglu et al. mostraron que, a pesar del pequeño tamaño, hasta el 15% de los CHC desarrollaron agresión biológica después del TP. Klintmalm, analizando a 422 pacientes sometidos a TP, mostró cómo, en tumores bien diferenciados, el tamaño tumoral y la invasión vascular no empeoraron las tasas de supervivencia o recidiva, mientras que la clasificación fue el único factor pronóstico que emergió del análisis estadístico. En 2004, Cillo et al. el grupo de Padua presentó un estudio en el que se demostró que parámetros como el TNM y el MC eran menos hábiles para predecir la supervivencia de los pacientes, y las tasas de recurrencia del CHC en comparación con la clasificación tumoral: se compararon 33 pacientes con CHC diagnosticados preoperatoriamente con una clasificación bien o moderadamente diferenciada, con 15 pacientes diagnosticados con CHC incidental. Aunque el 38% de los pacientes estaban fuera de MC, a los 5 años la supervivencia global fue del 75%, mientras que la supervivencia libre de enfermedad fue del 92%, con solo 3 recaídas (6%). En 2008, Zheng et al. , del grupo de Hangzhou, propusieron un nuevo modelo, en el que combinaron aspectos morfológicos, AFP y gradación: diámetro total del tumor ≤ 8cm o, si > 8cm, gradación bien o moderadamente diferenciada + AFP ≤ 400ng/ml.

Con una feliz intuición, Mazzaferro fue esta pluralidad de criterios propuestos en los diversos centros de todo el mundo como una especie de agregado subterráneo, el costo del billete (el Metroticket, de hecho) aumentó con el alejamiento de la MC. En otras palabras, cuanto más largo sea el viaje desde los límites convencionales (por ejemplo, mayor será el número o el tamaño de un tumor), y mayor será el precio a pagar por el boleto (es decir, supervivencia reducida de pacientes). Esto llevó a la creación de un proyecto que, iniciado en 2006, condujo a la recolección multicéntrica de datos sobre pacientes fuera del MC: el resultado de este trabajo fue el nacimiento de hasta siete criterios.

En 2009 Mazzaferro et al. presentaron los resultados de este estudio en el que participaron 1.112 pacientes trasplantados a 36 centros por CHC además de MCS. La supervivencia de toda la población a los 5 años fue de 53. 6%: sin embargo, en una población seleccionada de 283 pacientes que superaron el MCs pero que, en ausencia de invasión microvascular, cumplieron los llamados criterios de hasta siete (CHC con siete como la suma del mayor diámetro tumoral + el número de lesiones), la supervivencia general a 5 años fue de 71. 2%, resultado que se superpone al que se obtiene con los pacientes dentro del MC. Sin embargo, debe recordarse que el parámetro pronóstico fundamental de la invasión microvascular solo puede obtenerse después del trasplante y, por lo tanto, los llamados criterios de hasta siete parecen ser bastante ilusorios y muy poco prácticos.

En 2009 Toso et al. propusieron un estudio en el que analizaron una población del Alberta Cancer Registry de 270 pacientes diagnosticados de CHC, evaluando cómo los 12 criterios ampliados analizados en su estudio afectaron realmente el aumento en el volumen de pacientes a trasplantar por CHC. El aumento porcentual de pacientes potenciales trasplantados mostró un amplio rango (12-63% comparado con MC). Algunos criterios, como los de Seúl (12%), los de Valencia (16%), los de TTV/AFP (20%) o los de UCSF (20%), fueron muy conservadores. Los criterios de Hangzhou fueron los menos conservadores (63%). Sin embargo, como lo reportó el propio Toso en su trabajo, el uso de criterios ampliados requiere que las tasas de supervivencia y recaída de los pacientes que los cumplen sean aceptables (al menos mayores del 50% a los 5 años) y estables. Hasta la fecha, sin embargo, ninguno de los criterios ampliados propuestos ha sido reconocido unánimemente como un sustituto válido del MCS.

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