Aggresoma

Un agresivo, en las células eucariotas, se refiere a una agregación de proteínas incorrectamente plegadas dentro de la célula. Dicha agregación de proteínas se forma cuando el sistema fisiológico de degradación de proteínas de la célula está abrumado, generalmente debido a un exceso de carga. Según los estudiosos, lo agresivo es un proceso altamente regulado por la célula, presumiblemente un modo por el cual la célula organiza proteínas mal plegadas en un solo locus.

El plegamiento correcto de las proteínas requiere que asuman una estructura particular dentro de una constelación de conformaciones posibles, pero incorrectas. En caso de fallo de los polipéptidos para adoptar su estructura correcta se convierte en una amenaza grave para la funcionalidad y la vitalidad de las células. Las células son principalmente tres mecanismos para contrarrestar proteínas incorrectamente plegadas: la chaperona molecular para ayudar en el plegado de proteínas; la degradación proteolítica de las proteínas malformadas / corrompidas que involucran el sistema ubiquitina-proteasoma y autofagia-lisosoma, con la formación de detergente-aggresomi insoluble llevando proteínas incorrectamente plegadas a lo largo de los microtúbulos en una región cercana al núcleo de la celular Como resultado, los sistemas elaborados han evolucionado para proteger a las células de los efectos nocivos de las proteínas mal plegadas. La deposición intracelular de agregados proteicos mal plegados en inclusiones citoplasmáticas ricas en ubiquitina está relacionada con la patogénesis de muchas enfermedades. El bloqueo funcional de ambos sistemas degradantes conduce a una marcada formación de agresomas. Todavía no se sabe por qué se forman estos agregados a pesar de la existencia de mecanismos celulares para reconocer y degradar proteínas mal plegadas, y cómo se transforman en inclusiones citoplasmáticas. La formación de lo agresivo se acompaña de una redistribución de los filamentos intermedios de vimentina para formar una jaula que viene a rodear un núcleo pericentrial de proteína ubiquitina agregada. La ruptura de los microtúbulos bloquea la formación de lo agresivo. Del mismo modo, la inhibición de la función del proteasoma también previene la degradación de las moléculas de presenilina - 1 no ensambladas que conducen a su agregación y deposición en forma de un agresivo. La formación agresiva es una respuesta general de las células que ocurre cuando la capacidad del proteasoma es excedida por la producción de proteínas mal plegadas sujetas a agregación. Típicamente, una agresividad se forma en respuesta a un estrés celular que genera una gran cantidad de proteínas mal plegadas o parcialmente desnaturalizadas: hipertermia, sobreexpresión de una proteína insoluble o mutada, etc. Se cree en gran medida que la formación de un agresivo es una respuesta protectora, secuestrando agregados potencialmente citotoxicidad y también sirviendo como un centro de organización para el eventual aclaramiento autofágico de la célula. Un agresivo se forma alrededor del centro de organización de los microtúbulos en las células eucariotas, adyacentes o envolviendo los centrosomas de la célula. La poliubiquitinación identifica la proteína para el transporte retrógrado a través del enlace HDAC6 y la proteína motora que se mueve a lo largo de los microtúbulos, la Dineína. Además, los sustratos también pueden ser identificados como agresivos a través de una vía independiente de ubiquitina mediada por la co-chaperona BAG3 inducida por estrés (athanógeno 3 asociado a BCL - 2), que transfiere sustratos de proteína mal plegados Unidos a la proteína de choque térmico HSP70 (proteína de choque térmico 70) directamente a la proteína motora de microtúbulos, Dineína. El agregado de proteína se transporta a lo largo del microtúbulo y se descarga a través de p97 formando el agresivo. Se cree que mediadores como p62 están involucrados en la formación de un agresivo a través del secuestro de omegasomas, que se unen y aumentan el tamaño del agresivo. El agresoma es eventualmente "marcado" para cumplir con el aclaramiento autofágico de la célula. Algunas proteínas patológicas, como la alfa-sinucleína, no pueden degradarse y causan la formación de cuerpos de inclusión (en la enfermedad de Parkinson y en la demencia con cuerpos de Lewy) que contribuyen a la disfunción neuronal y la muerte.

Los polipéptidos anormales que escapan de la degradación dependiente del proteasoma y se agregan en el citosol, pueden ser transportados a través de microtúbulos a un aggresome, un orgánulo recientemente descubierto donde las proteínas agregadas se almacenan o degradan a través de autofagocitosis. La Symphyllin 1, una proteína implicada en la enfermedad de Parkinson, se ha utilizado como modelo para estudiar los mecanismos de la formación del aggresoma. Cuando se expresa en células HEK293 naïve, la sinfilina 1 forma múltiples agregados pequeños y altamente móviles. Sin embargo, la inhibición del proteasoma o la proteína de choque térmico Hsp90 activa rápidamente su translocación en el agresivo y, sorprendentemente, esta respuesta es independiente del nivel de expresión de la sinfilina 1. Así, la formación de la agresividad, pero no la agregación de la sinfilina 1, representa una respuesta celular especial a la falla del mecanismo proteasoma / chaperona. Es importante destacar que la translocación agresiva requiere una señal especial dirigida a la agresiva dentro de la secuencia sinfilina 1, un dominio de repetición similar a anchirina. Por otro lado, la formación de agregados más pequeños requiere un segmento completamente diferente dentro de la sinfilina 1, y esto indica que la agregación y los determinantes de la formación del agresivo pueden separarse genéticamente. Además, el reemplazo de la repetición similar a la anchirina en symphyllin 1 con una señal Diana agresiva de huntingtina fue suficiente para la formación agresiva después de la inhibición del proteasoma. Del mismo modo, la Unión de la repetición similar a la anchirina a un fragmento de huntingtina que carece de su señal dirigida al agressoma, es capaz de promover su transporte a los agresomas. Estos resultados indican la existencia de señales transferibles que tienen como objetivo hacer que los polipéptidos sean propensos a la agregación en agresivas.

Una acumulación de proteínas mal plegadas en las inclusiones de proteínas es un evento común en muchas enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, incluidas la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica. En las células cultivadas, cuando la producción de proteínas mal plegadas excede la capacidad del sistema de plegado de chaperona y la vía de degradación ubiquitina - proteasoma, las proteínas mal plegadas son transportadas activamente a una estructura citoplasmática iuxtanuclear llamada agresiva. Todavía no está del todo claro si los agresomas son estructuras beneficiosas o dañinas; en cualquier caso, estas formaciones son de particular interés debido a la aparición de inclusiones similares en muchas enfermedades de deposición de proteínas. Los estudios realizados parecen indicar que los agresomas realizan una función citoprotectora y están asociados con el reemplazo acelerado de proteínas mutantes. Los experimentos muestran que el receptor de andrógenos mutante (AR), la proteína responsable de la atrofia muscular espinobulbar ligada al cromosoma X, forma agregados insolubles y es tóxico para las células cultivadas. También se encontró que este receptor mutante para andrógenos forma agresomas en un proceso distinto de la agregación. Se utilizaron intervenciones moleculares y farmacológicas para detener la formación de agresomas, revelando su función citoprotectora. Se ha encontrado que las proteínas de formación agresiva tienen una tasa de rotación acelerada, y esta rotación se ralentiza por inhibición de la formación agresiva. Finalmente, se ha demostrado que las proteínas de formación agresiva se unen a la membrana y se asocian con estructuras lisosomales. Tomados en conjunto, estos resultados parecen sugerir que los agresomas son citoprotectores, actuando como Centros de reclutamiento citoplasmático para facilitar la degradación de proteínas tóxicas. La histona deacetilasa 6 es la proteína que, al regular la acetilación de la tubulina, forma cuerpos de Lewy (inclusiones citoplasmáticas localizadas en las células nerviosas). No se han relacionado mutaciones asociadas a la enfermedad con esta proteína. Parkin es en cambio una proteína que también se encuentra en los cuerpos de Lewy y sus mutaciones causan formas hereditarias de parkinsonismo. La ataxina 3 es otra proteína que está involucrada en la formación de inclusiones intranucleares en la ataxia espinocerebelosa (SCA) tipo 1 y 2 y en la atrofia rubro - pálida de Luisiana dentada (DRPLA).

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